类天然杂环化合物的多样性导向合成及其生物活性研究

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天然药物分子广泛存在于自然界,具有抗菌、抗肿瘤等多种药物活性,在药物研究中具有举足轻重的作用。以天然药物分子为导向,运用多样性导向合成策略,引入有机合成中绿色合成、手性合成等方法,设计具有潜在生物活性并常见于天然药物分子的具有分子多样性的类天然杂环化合物库,对其进行生物活性研究,是寻找优良先导化合物和候选药物分子的重要途径。本文采用廉价易得的原料,以简洁高效、环境友好的合成方法设计合成了五类类天然杂环化合物,较系统地研究了它们的生物活性。其中活性研究涉及抗菌、抗肿瘤、荧光及药物安全性评价等方面。这对研究开发拥有自主知识产权的类天然杂环药物具有重要意义。论文共分为六章:第一章主要对几类常见于天然产物中并具有优良生物活性的分子及其生物活性(抗肿瘤、抗菌等)研究进展进行综述。介绍了多样性导向合成方法在药物研发中的作用及采用的重要合成子。第二章研究多卤代吖啶酮类杂环化合物的制备与性质。探讨化合物对氢离子的荧光识别性能,结果显示化合物4a具有较好的pH荧光探针性能。抗肿瘤活性筛选显示其具有抗肿瘤活性,其中化合物4d、4o、5j、5k具有体外细胞抗肿瘤选择性(Scheme 1)。Scheme 1多卤代吖啶酮类化合物简洁制备及荧光、抗肿瘤活性第三章设计合成了两类多卤代间苯二甲腈类衍生物,并对其进行抗菌、抗肿瘤活性测试。结果显示化合物3.4对革兰氏阳性菌和真菌具有较好的抑制作用,其中化合物3j的MIC值达0.4-0.5μg/mL,具有与抗菌药诺氟沙星和氟康唑相当的活性;化合物8对HL60等多种肿瘤细胞株显现较强的细胞毒活性,其中化合物8o的IC50值达0.02-3.7μg/mL,活性接近或者超过抗肿瘤药顺铂(Scheme 2)。Scheme 2多卤代间苯二甲腈衍生物简洁友好制备方法及抗菌抗肿瘤活性第四章对简洁高效、环境友好的“无溶剂一锅法”制备的新型异喹啉酮/亚胺类化合物库进行了较系统的抗菌、抗肿瘤活性及急性毒性试验。经抗菌活性初筛发现该类化合物未表现体外抑菌活性,而大多数化合物均具有优良的体外抗肿瘤细胞毒活性。其中化合物5c的IC50值达0.005-3.4μg/ML,活性超过抗肿瘤药顺铂;化合物8j的IC50值达8.96-48.04μg/mL,代表化合物5c、6c和6h对小鼠肿瘤S180和H22显现体内抑制生长活性,而化合物6c和6h表现较低的急性毒性(Scheme 3)。Scheme 3多卤代异喹啉酮/亚胺一锅法平行制备及体内体外抗肿瘤活性第五章发展了一种手性Evans助剂控制的手性双环吡啶酮立体选择性合成的新方法,该方法具有简洁高效、对映选择性高的特点,ee值高达83.7%-99.1%(Scheme 4)。Scheme 4 Evans手性助剂控制的手性双环吡啶酮选择性合成第六章探索了以葡萄糖为原料制备具有两个固有手性中心侧链的嘧啶类化合物的方法,提出了该方法的反应过程模型(Scheme 5)。Scheme 5以葡萄糖为原料制备具有两个固有手性中心侧链的嘧啶化合物
摘要第3-6页
Abstract第6-9页
目录第10-13页
第一章 前言第13-44页
    1.1 天然药物分子研究概况第13-15页
    1.2 天然杂环化合物研究概况第15-24页
        1.2.1 天然吖啶酮类化合物第15-17页
        1.2.2 天然有机卤化物第17-19页
        1.2.3 天然有机氰化物第19-21页
        1.2.4 天然异喹啉酮类化合物第21-22页
        1.2.5 天然双环吡啶酮类化合物第22-23页
        1.2.6 天然嘧啶类化合物第23-24页
    1.3 类天然产物研究简介第24-25页
    1.4 药物合成中两种重要合成思想第25-26页
    1.5 多样性导向合成与药物研发第26-29页
    1.6 多样性导向合成类天然杂环化合物的合成子研究概况第29-33页
        1.6.1 多卤代1,3-间苯二甲腈第30-31页
        1.6.2 杂环烯酮缩胺第31-33页
    1.7 立题意义与研究思路第33-35页
    1.8 参考文献第35-44页
第二章 多卤代吖啶酮类化合物的合成及其荧光、抗菌、抗肿瘤活性研究第44-72页
    2.1 引言第44-46页
        2.1.1 吖啶酮类化合物简介第44-45页
        2.1.2 吖啶酮类化合物荧光性质研究进展第45-46页
        2.1.3 课题意义第46页
    2.2 结果讨论第46-58页
        2.2.1 多卤代吖啶酮的合成第46-49页
        2.2.2 多卤代吖啶酮荧光活性研究第49-54页
            2.2.2.1 测定方法第49页
            2.2.2.2 化合物荧光性质初探第49页
            2.2.2.3 多卤代吖啶酮在不同pH值下的荧光光谱学研究第49-54页
        2.2.3 多卤代吖啶酮抗菌活性初探第54页
        2.2.4 多卤代吖啶酮抗肿瘤活性及构效关系研究第54-58页
    2.3 本章总结第58页
    2.4 实验部分第58-67页
        2.4.1 仪器和试剂第58-59页
        2.4.2 多卤代间苯二甲腈中间体的合成第59页
        2.4.3 侧链酰胺取代的多卤代吖啶酮的合成第59页
        2.4.4 侧链氰基取代的多卤代吖啶酮的合成第59-60页
        2.4.5 实验数据第60-67页
        2.4.6 生物活性实验第67页
            2.4.6.1 抗菌活性初筛实验第67页
    2.5 参考文献第67-72页
第三章 多卤代间苯二甲腈衍生物的合成及其抗菌、抗肿瘤活性研究第72-103页
    3.1 引言第72-73页
        3.1.1 课题意义第73页
    3.2 结果讨论第73-90页
        3.2.1 多卤代4-氨基-1,3-间苯二甲腈的合成第73-74页
        3.2.2 多卤代间苯二甲腈衍生物的合成及抗菌、抗肿瘤活性第74-82页
            3.2.2.1 多卤代间苯二甲腈衍生物的合成第74-79页
            3.2.2.2 多卤代间苯二甲腈衍生物的抗菌活性及构效关系研究第79-81页
            3.2.2.3 多卤代间苯二甲腈衍生物的抗肿瘤活性第81-82页
        3.2.3 多卤代间苯二甲腈类杂环烯酮缩胺的合成及其抗肿瘤抗菌活性研究第82-90页
            3.2.3.1 多卤代间苯二甲腈类杂环烯酮缩胺的合成第82-84页
            3.2.3.2 多卤代间苯二甲腈类杂环烯酮缩胺的抗肿瘤活性及构效关系研究第84-88页
            3.2.3.3 多卤代间苯二甲腈类杂环烯酮缩胺的抗菌活性及构效关系研究第88-90页
        3.2.4 多卤代间苯二甲腈衍生物抗菌、抗肿瘤生物性质总结第90页
    3.3 本章总结第90-91页
    3.4 实验部分第91-100页
        3.4.1 仪器和试剂第91页
        3.4.2 多卤代4-氨基-1,3-间苯二甲腈1的合成第91-92页
        3.4.3 多卤代间苯二甲腈衍生物的合成第92页
        3.4.4 多卤代间苯二甲腈类杂环烯酮缩胺的合成第92页
        3.4.5 实验数据第92-99页
        3.4.6 抗菌活性实验第99-100页
            3.4.6.1 抗菌活性初筛实验第99页
            3.4.6.2 抗细菌活性复筛实验第99-100页
            3.4.6.3 抗真菌活性复筛实验第100页
    3.5 参考文献第100-103页
第四章 多卤代异喹啉酮/亚胺的合成及其抗菌抗肿瘤活性研究第103-134页
    4.1 引言第103-105页
        4.1.1 异喹啉酮研究概况第103-104页
        4.1.2 异喹啉亚胺研究概况第104-105页
        4.1.3 课题意义第105页
    4.2 结果讨论第105-125页
        4.2.1 异喹啉亚胺的合成第105-107页
        4.2.2 异喹啉亚胺的体内体外抗肿瘤活性及急性毒性评价第107-115页
            4.2.2.1 异喹啉亚胺体外细胞毒评价第107-112页
            4.2.2.2 异喹啉亚胺构效关系研究第112-113页
            4.2.2.3 异喹啉亚胺体内抗肿瘤活性评价第113-115页
            4.2.2.4 异喹啉亚胺急性毒性评价第115页
        4.2.3 异喹啉酮的合成第115-116页
        4.2.4 异喹啉酮的体外抗肿瘤细胞毒活性评价第116-119页
            4.2.4.1 异喹啉酮构效关系研究第118-119页
        4.2.5 异喹啉酮/亚胺体外抗菌活性研究第119-121页
        4.2.6 异喹啉酮/亚胺化合物分子对接虚拟活性筛选分析第121-124页
        4.2.7 异喹啉酮化合物的生物学性质总结第124-125页
    4.3 本章总结第125-126页
    4.4 实验部分第126-128页
        4.4.1 仪器和试剂第126页
        4.4.2 异喹啉亚胺的合成的一般步骤第126-127页
        4.4.3 异喹啉酮的合成的一般步骤第127-128页
        4.4.4 生物活性实验第128页
            4.4.4.1 抗菌活性实验第128页
    4.5 参考文献第128-134页
第五章 手性双环吡啶酮的合成第134-170页
    5.1 引言第134-138页
        5.1.1 双环吡啶酮研究概况第134-135页
        5.1.2 手性Evans助剂合成方法研究进展第135-137页
        5.1.3 课题意义第137-138页
    5.2 结果讨论第138-148页
        5.2.1 α,β-不饱和化合物与噁唑烷酮配体的连接第138页
        5.2.2 单手性双环吡啶酮的合成第138-143页
        5.2.3 带氰基的α,β-不饱和化合物与噁唑烷酮配体的连接第143-144页
        5.2.4 双手性双环吡啶酮的合成第144-148页
    5.3 本章总结第148页
    5.4 实验部分第148-165页
        5.4.1 仪器和试剂第148-149页
        5.4.2 连接(R)-4-苯基-2-噁唑烷酮的α,β-不饱和化合物的合成第149页
        5.4.3 单手性双环吡啶酮的合成第149页
        5.4.4 双手性双环吡啶酮的合成第149页
        5.4.5 实验数据第149-165页
    5.5 参考文献第165-170页
第六章 手性嘧啶类化合物的合成第170-185页
    6.1 引言第170-174页
        6.1.1 嘧啶化合物研究概况第170-171页
        6.1.2 糖类化合物的研究概况第171-174页
        6.1.3 课题意义第174页
    6.2 结果讨论第174-178页
        6.2.1 乙酰基保护硝基烯糖的制备第174页
        6.2.2 手性侧链的嘧啶化合物的制备探索第174-178页
    6.3 本章总结第178页
    6.4 实验部分第178-181页
        6.4.1 仪器和试剂第178-179页
        6.4.2 乙酰基保护硝基烯糖的制备第179页
        6.4.3 手性侧链的嘧啶化合物的合成第179页
        6.4.4 实验数据第179-181页
    6.5 参考文献第181-185页
附录 部分化合物谱图第185-195页
博士期间科研工作第195-198页
致谢第198-199页
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