肿瘤进展相关基因单核苷酸多态性与结直肠癌及晚期非小细胞肺癌预后的相关性研究

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单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism,SNP)是广泛分布于人类基因组中的稳定的多态性位点,能够较好的反映个体遗传背景、鉴别患者之间的个体差异,并可实现快速化、自动化、规模化检测,在肿瘤的预后评估方面具有广阔的应用前景。结直肠癌(Colorectal Cancer,CRC)是世界第三大常见的恶性肿瘤,病死率居全球恶性肿瘤第四位,严重威胁着公众健康。最近的全基因组关联分析研究报道了10个染色体区域中共计26个SNPs与结直肠癌易感性相关。然而这10个区域的26个SNPs是否也与结直肠癌预后相关尚未见报道。我们对510例结直肠癌患者(来自美国MD Anderson癌症研究中心)样本检测这26个SNPs的基因型,结果显示5个染色体区域(15q13.3、11q23.1、20p12.3、18q21.1和8q24.21)共计9个SNPs与接受基于5-FU化疗的结直肠癌患者预后显著相关。其中:1个SNP:rs10318(15q13.3)与II期结直肠癌的复发显著相关;3个SNPs:rs10749971(11q23.1)、rs961253(20p12.3)和rs355527(20p12.3)III期大肠癌的复发显著相关;5个SNPs:rs961253(20p12.3)、rs355527(20p12.3)、rs4464148(18q21.1)、rs6983267(8q24.21)和rs10505477(8q24.21)与III期大肠癌患者的生存率显著相关。并进一步对与III期大肠癌患者复发及生存率显著相关的SNPs的非有利基因型进行了累积效应分析和Kaplan-Meier生存分析,以观察这些SNPs的非有利基因型对III期大肠癌患者复发和生存率的综合影响,并绘制生存期曲线图。值得一提的是rs10318(GREM1)rs961253(BMP2)、rs355527(BMP2)、rs4464148(SMAD7)所在基因GREM1、BMP2和SMAD7均为TGF-β通路相关基因,提示TGF-β通路相关基因遗传变异与接受基于5-FU化疗的结直肠癌患者的预后相关。这一研究提示结直肠癌易感基因遗传多态性可能与结直肠癌预后相关。VEGF非依赖性血管生成相关通路在结直肠癌的进展中扮演着重要角色,然而这些通路相关基因的遗传多态性与结直肠癌预后相关性尚未见报道。我们对408例结直肠癌患者(来自西京医院和唐都医院)样本检测了4个重要的VEGF非依赖性血管生成通路相关基因(ANGPT1、AMOT、DLL4和ENG)中共7个SNPs的基因型,结果显示只有一个SNP:rs1954727(ANGPT1)与结直肠癌术后患者的总体生存率显著相关。携带rs1954727野生纯合型患者、杂合型患者和突变纯合型患者的死亡风险呈逐渐降低趋势(p trend=0.008),并且携带rs1954727突变纯合型的患者比野生纯和型患者死亡风险降低68%(HR=0.32;95%CI,0.15-0.71;p=0.005)。此外,分组研究结果提示rs1954727赋予的保护作用在接受化疗的患者中更为突出,在携带rs1954727杂合型患者中,接受化疗比未接受化疗的死亡风险降低55%(HR=0.45;95%CI,0.22-0.92;p=0.028)。这一研究提示ANGPT1基因的rs1954727可以作为预测结直肠癌术后患者总体生存率(尤其是术后接受化疗的结直肠癌患者)的预后标志物。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)在世界癌症病死率中名列前茅。在美国,有接近半数的NSCLC患者为无法接受手术的晚期(IIIA/B期或IV期)患者。G蛋白信号调节因子(regulator of G-proteinsignaling,RGS)在非小细胞肺癌进展中发挥着重要功能。研究报道RGS基因的SNPs与家族性肺癌的易感性相关,然而RGS基因的SNPs是否也与非小细胞肺癌的预后相关仍未见报道。我们对598例晚期非小细胞肺癌患者(来自美国MD Anderson癌症研究中心)样本检测了17个RGS基因中共95个SNPs的基因型,结果显示13个SNP与晚期非小细胞肺癌患者总体生存率显著相关,其中rs2749786(RGS12)最为显著。将患者根据不同的治疗方式重新分组进行研究,结果显示rs2816312(RGS1)和rs6689169(RGS7)分别为单纯化疗组和放化疗组中与患者总体生存率相关性最为显著的两个SNPs。进一步对这些显著的SNPs进行联合分析,结果显示这些SNPs的非有利基因型存在明显的累积效应。生存树分析鉴定结果提示rs944343、rs2816312和rs1122794相互作用,并协同影响单纯化疗组患者的中位生存期,而放化疗组中只有rs6429264对患者的中位生存期造成影响。本研究提示RGS基因遗传多态性可以作为晚期非小细胞肺癌的预后标志物。
缩略语表第6-8页
中文摘要第8-11页
Abstract第11-13页
前言第14-16页
文献回顾第16-28页
    1. 单核苷酸多态性作为肿瘤预后分子标志物的研究进展第16-24页
        1.1 单核苷酸多态性的概念第16-17页
        1.2 SNP研究方法与检测技术第17-20页
        1.3 单核苷酸多态性与肿瘤预后评估第20-24页
    2. VEGF非依赖性血管生成信号通路、TGF-β信号通路及RGS信号通路等肿瘤进展相关通路研究进展第24-28页
        2.1 VEGF非依赖性血管生成通路与肿瘤进展第24-25页
        2.2 TGF-β信号通路与肿瘤进展第25-26页
        2.3 RGS与肿瘤进展第26-28页
第一部分 基于高、中、低通量等各种基因芯片测序平台系统进行SNP检测方法的建立第28-41页
    1. 样本收集及处理方法第28-29页
        1.1 患者流行病学信息、临床信息及血液样本的收集第28页
        1.2 血液样本全基因组 DNA 提取第28-29页
    2. SNP 位点的选择方法第29-33页
    3. 高、中、低通量等各种基因芯片测序平台系统SNP检测方法介绍第33-41页
        3.1 Sequenom质谱检测平台第33-34页
        3.2 ABI 7900HT检测平台第34-37页
        3.3 Illumina微珠芯片检测平台及Gold Gate SNP分型检测技术第37-41页
第二部分 GWAS 鉴定的结直肠癌易感基因的单核苷酸多态性与结直肠癌预后的关联分析第41-54页
    1. 病人样本收集及处理方法第41-44页
        1.1 病人样本及临床信息收集第41-42页
        1.2 SNP位点选择和基因型检测第42页
        1.3 统计分析第42-44页
    2. 结果第44-52页
        2.1 患者临床及流行病学资料分布第44-46页
        2.2 单个 SNP与结直肠癌 II 期和 III 期患者的预后相关性分析第46-47页
        2.3 与结直肠癌 III 期患者预后相关的非有利基因型的累积效应分析第47-52页
    3. 讨论第52-54页
第三部分 VEGF 非依赖性血管生成相关基因ANGPT1与结直肠癌术后患者的总体生存率相关性研究第54-69页
    1. 病人样本收集及处理方法第54-57页
        1.1 病人样本及临床信息收集第54-55页
        1.2 SNP位点选择和基因型检测第55-56页
        1.3 统计分析第56-57页
    2. 结果第57-65页
        2.1 患者临床及流行病学资料分布第57-58页
        2.2 单个SNP与结直肠癌患者总体生存率相关性分析第58页
        2.3 Rs1954727与根据不同流行病学参数分组的结直肠癌患者总体生存率的关系第58-63页
        2.4 化疗对rs1954727位点不同基因型的结直肠癌患者总体生存率的影响第63-64页
        2.5 ANGPT1单倍体型和二倍体型与结直肠癌的总体生存率相关性分析第64-65页
    3. 讨论第65-69页
第四部分 G 蛋白信号调节因子信号基因遗传多态性与晚期非小细胞肺癌患者生存率的相关性研究第69-87页
    1. 病人样本收集及处理方法第69-71页
        1.1 病人样本及临床信息收集第69页
        1.2 SNP位点选择和基因型检测第69-70页
        1.3 统计分析第70-71页
    2. 结果第71-84页
        2.1 患者临床及流行病学资料分布第71页
        2.2 SNPs与晚期NSCL 患者总体生存率的相关性分析第71-73页
        2.3 SNPs与不同治疗方式的晚期NSCLC患者死亡风险率的相关性分析第73-74页
        2.4 非有利基因型的累积效应与晚期NSCLC患者生存率的相关性分析第74-80页
        2.5 不同 SNP 之间的关联性分析及对晚期NSCLC患者生存率的协同影响第80-84页
    3. 讨论第84-87页
小结第87-90页
参考文献第90-105页
附录第105-108页
个人简历和研究成果第108-111页
致谢第111-112页
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