自旋标记的鬼臼.查耳酮类化合物的合成及抗癌抗氧化关系的研究
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稳定氮氧自由基具有很多生物活性,比如增强烷基化、降低甲氨酰化、细胞穿透作用,保护细胞大分子免受氧化损伤等作用。稳定氮氧自由基标记一些具有抗癌活性的化合物,不仅使该类化合物提高了抗癌活性,同时也降低了母体化合物本身的毒性,这对研究抗癌药物及抗癌机理提供了很好的思路。为了探求稳定氮氧自由基自旋标记化合物的抗癌和抗氧化的关系,寻找高效低毒的抗癌药物,本论文合成了系列以鬼臼毒素与查耳酮为母体的自旋标记化合物,并对其抗癌、抗氧化的关系进行了研究。主要内容如下:一、鬼臼毒素类及其衍生物是一类具有显著抗肿瘤活性的化合物,大量的构效关系研究表明其4位是保持其抗癌活性的重要修饰点,因此,在保持鬼臼母体抗肿瘤活性骨架的基础上,设计、合成了系列以4位为修饰点的自旋标记化合物。1、通过4位不同取代,设计、合成了十一个自旋标记的4-β、α鬼臼衍生物,通过其细胞毒性、抗脂质过氧化活性、脂水分配系数的测定和研究,发现该类化合物对小鼠白血病(P-388)和人肺癌(A-549)肿瘤细胞有超过临床用药VP-16更明显的细胞毒性,其中4β-的标记比4α标记的更强:体内抗脂质过氧化活性结果表明:4β标记的化合物抗氧化能力明显强于4α标记的化合物,远远强于VP-16;这也表明该类化合物细胞毒性与抗氧化活性呈正相关。另外,脂水分配系数的测定也表明:被稳定氮氧自由基标记后可使化合物更容易进入生物体内。2、为了进一步研究稳定氮氧自由基对鬼臼类化合物抗癌与抗氧化活性的影响,合成了自旋标记的化合物GP-7及非标记的还原物GP-7-OH、GP-7-H,通过其体内抑制肿瘤、体外细胞毒性(A-549,P-388)、抗脂质过氧化活性等的测定和研究,发现自旋标记的化合物GP-7抗肿瘤、抗氧化能力均强于非自旋标记的化合物GP-7-OH、GP-7-H,且抗氧化能力与抗肿瘤活性表现一致;同时,体内毒性LD50值的测定结果(GP-7>GP-7-OH>GP-7-H)也表明稳定氮氧自由基可降低该类化合物的毒性。总之,被稳定氮氧自由基标记的化合物一方面可提高该类化合物的抗癌与抗氧化活性能力,另一方面可降低其体内毒性。二、查耳酮是一类具有抗氧化活性的天然化合物,为探求稳定氮氧自由基对查耳酮抗氧化能力的影响以及抗癌与抗氧化的关系,合成了十四个查耳酮化合物及十个自旋标记的查耳酮化合物,测定了它们的一氧化氮生成抑制率,肿瘤细胞P388(小鼠淋巴白血病)、A549(人非小细胞肺癌)、HT-29(人结肠癌)、MDA-MB-231(人乳腺癌)、SGC-7901(人胃癌)、BEL-7402(人肝癌)、MCF-7(人乳腺癌)的细胞毒性和抗菌等活性。并对各活性之间的关系进行了讨论。
中文摘要 | 第6-8页 |
Abstract | 第8-9页 |
第一章 鬼臼毒素类化合物和自旋标记类化合物研究进展 | 第10-74页 |
第一节 鬼臼毒素类化合物的研究进展 | 第10-57页 |
1.1 鬼臼毒素及其衍生物的概述 | 第10-13页 |
1.2 鬼臼毒素活性及抗癌机理 | 第13-17页 |
1.3 鬼臼毒素的化学修饰 | 第17-41页 |
1.4 天然资源及生物制备 | 第41-44页 |
1.5 结束语 | 第44页 |
Refenerces | 第44-57页 |
第二节 稳定氮氧自由基研究进展 | 第57-74页 |
1.6 稳定氮氧自由基简介 | 第57-59页 |
1.7 自旋标记化合物的研究进展 | 第59-68页 |
1.8 自旋标记鬼臼类衍生物的设计 | 第68-69页 |
Refenerces | 第69-74页 |
第二章 查耳酮及其类似物的研究进展 | 第74-96页 |
2.1 引言 | 第74页 |
2.2 自由基的历史及其研究进展 | 第74-78页 |
2.2.1 自由基与癌 | 第76-77页 |
2.2.2 自由基与衰老 | 第77页 |
2.2.3 自由基与DNA氧化性损伤 | 第77-78页 |
2.2.4 抗氧化剂的协同作用 | 第78页 |
2.3 查耳酮类化合物的研究进展 | 第78-89页 |
2.3.1 黄酮类化合物分类 | 第79页 |
2.3.2 查耳酮及其类似物的简介 | 第79-81页 |
2.3.3 查耳酮类化合物的生物活性研究进展 | 第81-88页 |
2.3.4 查耳酮的应用及合成方法 | 第88-89页 |
Refenerces | 第89-96页 |
第三章 自旋标记鬼臼类化合物的合成及抗癌抗氧化活性的测定 | 第96-121页 |
3.1 引言 | 第96-97页 |
3.2 实验部分 | 第97-106页 |
3.2.1 仪器和试剂 | 第97页 |
3.2.2 稳定氮氧自由基的合成 | 第97-106页 |
3.3 药理活性测定 | 第106-108页 |
3.3.1 抗肿瘤活性测定 | 第106-107页 |
3.3.2 丙二醛测定抗脂质过氧化活性 | 第107-108页 |
3.3.3 脂水分配系数的计算 | 第108页 |
3.4 实验结果与讨论 | 第108-118页 |
3.4.1 抗肿瘤活性 | 第109-114页 |
3.4.2 抗脂质过氧化活性 | 第114-117页 |
3.4.3 脂水分配系数 | 第117-118页 |
3.5 结论 | 第118页 |
References | 第118-121页 |
第四章 GP-7及其还原物的合成 | 第121-131页 |
4.1 引言 | 第121页 |
4.2 实验部分 | 第121-125页 |
4.2.1 仪器与试剂 | 第121-122页 |
4.2.2 化合物合成及结构鉴定 | 第122-125页 |
4.3 药理活性的测定 | 第125-126页 |
4.4 结果与讨论 | 第126-130页 |
4.4.1 体外细胞毒性测试 | 第126页 |
4.4.2 体内抑瘤率及毒性结果 | 第126-127页 |
4.4.3 抗氧化活性 | 第127-128页 |
4.4.4 脂水分配系数 | 第128-129页 |
4.4.5 循环伏安数据 | 第129-130页 |
4.5 结论 | 第130页 |
References | 第130-131页 |
第五章 自旋标记查耳酮类化合物的合成及生物活性测定 | 第131-144页 |
5.1 引言 | 第131页 |
5.2 实验部分 | 第131-137页 |
5.2.1 仪器试剂 | 第131页 |
5.2.2 化学合成及结构确定 | 第131-137页 |
5.3 药理试验及结果 | 第137-143页 |
5.3.1 一氧化氮生成抑制实验 | 第137-138页 |
5.3.2 人环氧酶-2(COX-2)活性抑制试验 | 第138-139页 |
5.3.3 抑菌实验 | 第139-141页 |
5.3.4 细胞毒性测试 | 第141-143页 |
Refenerces | 第143-144页 |
博士期间的成果 | 第144-145页 |
致谢 | 第145页 |
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