手性液液萃取拆分氧氟沙星对映体的研究

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氧氟沙星是第三代氟喹诺酮类抗菌剂,在临床运用中极为广泛。氧氟沙星是手性药物,其左旋体L-氧氟沙星与其消旋体相比具有毒副作用小、给药量小和抗药活性高等优点。研究表明,L-氧氟沙星的抗菌活性是右旋体D-氧氟沙星的8-128倍,是其消旋体的2倍。利用手性拆分技术获得光学纯度的L-氧氟沙星是近些年国内外的研究热点之一。目前有许多学者利用手性萃取剂对其进行液液萃取手性拆分。这种方法易于实现大规模生产,具有低能耗、设备简单、操作条件温和的特点。本文采用手性液液萃取法对氧氟沙星消旋体的拆分过程进行研究。研究内容包括:1.针对氧氟沙星水溶性不大,萃取容量小的问题,本文选择乙酸作为助溶剂,以获得较高浓度的氧氟沙星水溶液(>10000ppm),再利用L-酒石酸二乙酯(L-TADE)为萃取剂拆分较高浓度的氧氟沙星水溶液,并研究了乙酸浓度、萃取温度、萃取剂浓度、氧氟沙星浓度等对萃取效果的影响,优化得到了合适的萃取条件。当c(L-TADE)= 0.5 mol/L,c(HAc)=0.1 mol/L,c(ofloxacin)= 12000 ppm,t=25℃时,选择性系数达到 1.39。相比于已有的研究成果,研究结果实现了氧氟沙星拆分浓度与对映体选择性系数的同步提升。为了从微观层次上理解实验结果,采用分子动力学模拟分别对手性拆分剂和氧氟沙星对映体的相互作用能进行分子动力学模拟研究分析。2.为了进一步提高氧氟沙星的手性液液萃取拆分过程的选择性,对混合萃取剂的拆分效果进行探讨。采用L-酒石酸二乙酯和L-(-)-二苯甲酰酒石酸(L-DBTA)作为混合萃取剂,并优化分析了萃取工艺条件和对其萃取过程的影响。研究结果表明:当t=25℃,c(L-TADE)=0.5mol/L,c(HAc)=0.1mol/L,c(L-DBTA)=0.1mol/L,c(ofloxacin)=8000 ppm 时,选择性系数为1.58。采用该混合萃取剂的拆分效果要优于单一萃取剂的拆分效果。3.利用Aspen Plus流程模拟软件对萃取剂酒石酸二乙酯与稀释剂正辛醇的精馏分离过程进行模拟。对精馏过程参数进行优化分析,确定了最佳塔板数、进料位置和回流比。针对常压塔操作温度过高和高压蒸汽成本高的缺点,设计了减压精馏工艺,并对不同操作压力的减压塔进行了分析。
致谢第5-6页
摘要第6-7页
Abstract第7-8页
缩写、符号清单表第12-14页
1 文献综述第14-31页
    1.1 前言第14页
    1.2 手性拆分方法第14-22页
        1.2.1 结晶拆分法第15页
        1.2.2 化学拆分法第15-17页
        1.2.3 生物拆分法第17-18页
        1.2.4 色谱拆分法第18-21页
        1.2.5 膜分离法第21-22页
        1.2.6 手性液液萃取拆分法第22页
        1.2.7 各个拆分方法的比较第22页
    1.3 手性拆分剂第22-28页
        1.3.1 酒石酸类手性萃取剂第23-24页
        1.3.2 环糊精类手性萃取剂第24页
        1.3.3 冠醚类手性萃取剂第24-25页
        1.3.4 金属络合物类手性萃取剂第25-26页
        1.3.5 其他手性萃取剂第26-28页
    1.4 氧氟沙星第28-30页
        1.4.1 氧氟沙星简介第28-29页
        1.4.2 氧氟沙星手性拆分研究进展第29-30页
    1.5 本课题研究目的与研究内容第30-31页
2 L-酒石酸二乙酯萃取拆分氧氟沙星对映体及分子动力学模拟第31-51页
    2.1 前言第31-32页
    2.2 实验与方法第32-35页
        2.2.1 实验试剂和设备第32页
        2.2.2 萃取实验步骤第32-34页
        2.2.3 分析方法第34页
        2.2.4 氧氟沙星消旋体水溶液高效液相色谱图第34-35页
    2.3 实验结果分析与讨论第35-45页
        2.3.1 乙酸浓度对氧氟沙星溶解度的影响第35-36页
        2.3.2 液液平衡时间的确定第36-38页
        2.3.3 乙酸浓度对拆分效果的影响第38-39页
        2.3.4 L-酒石酸二乙酯浓度对拆分效果的影响第39-41页
        2.3.5 氧氟沙星浓度对拆分效果的影响第41-42页
        2.3.6 温度对拆分效果的影响第42-44页
        2.3.7 van't Hoff方程回归第44-45页
    2.4 分子动力学模拟分析第45-50页
        2.4.1 模拟细节第46页
        2.4.2 模拟结果分析第46-50页
    2.5 本章小结第50-51页
3 混合萃取剂拆分氧氟沙星对映体第51-61页
    3.1 前言第51页
    3.2 实验与方法第51-53页
        3.2.1 实验试剂和设备第51-53页
        3.2.2 实验步骤第53页
    3.3 实验结果分析与讨论第53-60页
        3.3.1 L-酒石酸二乙酯浓度对拆分效果的影响第53-54页
        3.3.2 L-DBTA浓度对拆分效果的影响第54-56页
        3.3.3 氧氟沙星浓度对拆分效果的影响第56-57页
        3.3.4 乙酸浓度对拆分效果的影响第57-59页
        3.3.5 温度对拆分效果的影响第59-60页
    3.4 本章小结第60-61页
4 萃取剂精馏再生工艺设计第61-79页
    4.1 前言第61页
    4.2 物性方法的选择第61-63页
    4.3 常压精馏分离模拟第63-67页
    4.4 减压蒸馏模拟第67-77页
        4.4.1 塔压为0.8atm的减压精馏模拟第68-71页
        4.4.2 塔压为0.4atm的减压精馏模拟第71-73页
        4.4.3 塔压为0.04atm的减压精馏模拟第73-75页
        4.4.4 塔压为0.013atm的减压精馏模拟第75-77页
    4.5 本章小结第77-79页
5 结论与展望第79-81页
    5.1 结论第79-80页
    5.2 展望第80-81页
参考文献第81-88页
作者简介第88页
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