氯胺酮作为临床上常用的一类麻醉药具有快速有效持久的抗抑郁作用,且对于难治性抑郁也有较好的疗效。氯胺酮发挥药理作用主要是通过阻断NMDA受体。然而有文献表明其作用机理可能与激活另一类离子型谷氨酸AMPA受体有关。此外,大量研究已证实AMPA受体激动剂同样可发挥快速有效的抗抑郁作用。因此我们推测AMPA受体可能在氯胺酮发挥快速有效的抗抑郁中具有一定作用。本研究通过预处理NBQX (AMPA阻断剂)和CX546(AMPA激动剂)来观察其对氯胺酮抗抑郁作用的影响及大鼠海马组织中相关信号物质的表达变化。此外还观察了预处理曲马多对氯胺酮抗抑郁作用的影响及其可能机制。第一部分α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑基丙酸(AMPA)受体调节剂对氯胺酮抗抑郁作用的影响目的观察α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑(AMPA)受体介导氯胺酮抗抑郁过程中强迫游泳大鼠海马脑源性神经营养因子(BDNF)﹑酪氨酸受体激酶B (TrkB)及雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的表达变化。方法80只Wistar雄性大鼠随机均分为八组：第一部分包括Vehiclel(二甲基亚砜,DMSO)+生理盐水组(V1组)、Vehiclel+氯胺酮组(V2组)、AMPA受体阻断剂(NBQX)5mg/kg+氯胺酮组(N5组)、NBQX10mg/kg+氯胺酮组(N10组)等四组；第二部分包括Vehicle2(DMSO+酒精)+生理盐水组(V3组)、Vehicle2+氯胺酮组(V4组)、AMPA受体激动剂(CX546)1mg/kg+生理盐水组(CO组)、CX5461mg/kg+氯胺酮组(C1组)等四组。药物干预前1d大鼠强迫游泳15min,药物干预当天,按以上分组对大鼠分别进行等容(1ml) Vehiclel﹑Vehicle2﹑AMPA受体激动剂及挂号拮抗剂预处理；30min后分别腹腔注射等容(1m1)生理盐水或氯胺酮10mg/kg。第二次给药后30min行大鼠强迫游泳,记录5mmin内不动时间,随后取海马组织检测BDNF﹑TrkB及mTOR表达。结果与V1组比较,V2组显著减少FST大鼠不动时间、增加海马BDNF﹑TrkB及mTOR表达(P<0.05)；与V2组比较,N5组、N10组均显著增加FST大鼠不动时间(P<0.05)；与V2组比较,N5组、N10组均显著减少海马BDNF﹑TrkB及mTOR表达(P<0.05)；与V3组比较,V4组、C1组均显著减少FST大鼠不动时间及增加海马BDNF. TrkB及mTOR表达(P<0.05),CO组差异无统计学意义；与V4组比较,C1组显著减少FST大鼠不动时间及增加海马BDNF﹑TrkB及mTOR表达(P<0.05)。结论AMPA受体介导氯胺酮抗抑郁作用,这可能与海马组织中BDNF﹑TrkB及mTOR的上调有关。第二部分雷帕霉素靶蛋白在曲马多预处理增强氯胺酮抗抑郁中的作用目的观察曲马多预处理对氯胺酮抗抑郁作用的影响,并探讨其相关机制。方法雄性Wistar大鼠30只,体重180-220g,月龄2月,随机均分为3组(n=10)。大鼠行强迫游泳实验(FST)15min以建立抑郁模型。次日,腹腔分别注射生理盐水(C组)、氯胺酮10mg/kg(K组)、曲马多5mG/kg+氯胺酮10mG/kg(TK组),其中TK组在曲马多推注后30min给予氯胺酮。注药完毕后30min,行FST5min并记录其不动时间。行为学测试后,取前额皮层及海马组织测定雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的含量。结果与C组相比,K组大鼠不动时间减少,前额皮层及海马组织中mTOR表达均上调(P<0.05)；与K组相比,TK组大鼠不动时间明显减少,前额皮层及海马组织中mTOR表达均上调(P<0.05)。结论曲马多预处理可增强氯胺酮的抗抑郁作用,其机理可能与大鼠前额皮层及海马中mTOR的上调有关。
