石杉碱甲-磷酸川芎嗪复方干预阿尔茨海默症的研究

本课题是基于药剂学、动物行为学、生物化学、代谢组学、药代动力学-药效动力学等平台,目的在于研究和开发一种能够从多靶点对阿尔茨海默症进行干预的药物组合：石杉碱甲-磷酸川芎嗪复方,并对该复方进行全面而深入的研究,为干预阿尔茨海默症提供了一种新型的复方给药制剂。研究中建立了东莨菪碱致大鼠记忆缺失模型和D-半乳糖致衰老大鼠模型作为模拟阿尔茨海默症的动物模型,并在动物行为学、生物化学、以及代谢组学的研究中验证了模型的可靠性；考察了复方口服给药对于两种动物模型在行为学和生物化学两方面的影响,初步确定了复方相对于单方在干预阿尔茨海默症中的优势及其作用机制；基于UPLC-TOF MS代谢组学研究平台,以复方口服给药对东莨菪碱致大鼠记忆缺失模型的影响为研究对象,对大鼠给药后脑组织进行了代谢组学分析。筛查得到了多种潜在生物标志物,进一步确定了复方干预阿尔茨海默症的优势。同时,研究发现复方能够对多种与阿尔茨海默症致病因素相关的机制进行干预,从分子水平上明确了复方的作用机制。研究通过HPLC-TOF MS和UPLC分析技术,分别建立了大鼠体内血浆中石杉碱甲和磷酸川芎嗪的检测方法；同时,建立了PK-PD模型,使石杉碱甲和磷酸川芎嗪的血药浓度、药效、药物作用时间三者之间相联系,实现了剂量与效应之间的转换过程。研究通过比较不同萜烯类促渗剂对复方中石杉碱甲和磷酸川芎嗪体外透皮的促渗效果,优化得到了复合促渗剂。同时,采用衰减全反射-傅里叶红外光谱研究了该复合促渗剂对两种药物的协同促渗作用,并明确了其促渗机制；研究采用伪三元相图,确定了复方微乳的基本组成。所制备的微乳具有较小的粒径,良好的分散性和稳定性,对石杉碱甲具有很高的包封率。微乳中药物的体外透皮过程属于零级释放。为克服微乳流动性强,对皮肤粘性差等缺点,研究制备了复方微乳贴剂,并对该贴剂中药物的比例以及给药剂量进行了优化,得到了安全有效的干预阿尔茨海默症的新型复方透皮给药制剂。总之,通过本课题的研究,实现了石杉碱甲-磷酸川芎嗪复方首次应用于阿尔茨海默症的预防和治疗,为干预阿尔茨海默症提供了一种新型的复方透皮给药制剂。