手性液液萃取拆分酮洛芬对映体的研究

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酮洛芬是一种非甾体抗炎手性药物,在临床中广泛应用。药理研究表明,只有S-酮洛芬才有抗炎抗风湿以及镇痛作用,而R-旋酮洛芬几乎没有药理活性,因此酮洛芬对映体的拆分具有重要的实用意义。本文采用手性液液萃取法对酮洛芬消旋体的拆分过程进行研究,主要研究内容有:1.1-丁基-3-甲基咪唑L-色氨酸萃取拆分酮洛芬对映体的研究:研究了 1-丁基-3-甲基咪唑 L-色氨酸([Bmim][L-Trp])、1-丁基-3-甲基咪唑 L-谷氨酸([Bmim][L-Glu])、1-丁基-3-甲基咪唑L-苯丙氨酸([Bmim][L-Phe])和1-丁基-3-甲基咪唑L-丝氨酸([Bmim][L-Ser])四种氨基酸离子液体对酮洛芬对映体的萃取拆分过程的影响。通过实验对比,最终选[Bmim][L-Trp]作为手性选择剂。研究了酮洛芬在有机相和溶有[Bmim][L-Trp]水相萃取体系中的分配行为;探究了有机溶剂的种类、手性选择剂浓度、药物对映体浓度、水相pH和甲醇含量对分离过程的影响。实验结果表明:[Bmim][L-Trp]优先识别R-酮洛芬;以1,2二氯乙烷为有机溶剂,手性选择剂浓度和药物浓度分别为0.04 mol·L-1和100ppm,水相pH值为2.0,甲醇含量10%时,分离效果较好,选择性系数为1.302.双相识别手性萃取拆分酮洛芬对映体的研究:研究了在溶有酒石酸二乙酯的有机相和[Bmim][L-Trp]水相萃取体系中的分配行为;考察了有机溶剂的种类,手性选择剂的浓度,药物对映体浓度和水相pH值等因素对分离效果的影响。实验结果表明:D-酒石酸二乙酯优先识别S-酮洛芬,而L-酒石酸优先识别R-酮洛芬。以1,2-二氯乙烷为有机溶剂,D-酒石酸二乙酯和[Bmim][L-Trp]浓度分别为0.3 mol·L-1和0.04 mol.L-1,药物对映体浓度为100ppm,水相pH值为2.0时,萃取分离效果较好,选择性系数提高至1.44。3.氨基酸离子液体与酮洛芬相互作用的模拟研究:采用密度泛函理论(DFT)对实验涉及的四种氨基酸离子液体与酮洛芬的相互作用能进行微观研究和分析。通过静电势分析(ESP)对相互作用活性位点进行预测,并对几何优化后的复合物进行相互能计算和约化密度梯度函数(RDG)分析。模拟计算结果表明,[Bmim][L-Trp]和[Bmim][L-Ser]与R-和S-酮洛芬形成的相互作用能差较大,表明这两种离子液体具有更高的萃取拆分选择性,这与实验结果相吻合。RDG分析表明,由于存在较强的氢键和较多的范德华作用,R-酮洛芬和[Bmim][L-Ser],[Bmim][L-Trp]的相互作用强于S-酮洛芬和[Bmim][L-Ser],[Bmim][L-Trp]的相互作用,因此[Bmim][L-Ser]和[Bmim][L-Trp]离子液体对R-酮洛芬具有识别作用。4.萃取剂精馏再生工艺设计:利用Aspen Plus流程模拟软件模拟了萃取剂D-酒石酸二乙酯与有机溶剂1,2-二氯乙烷的精馏分离过程。对精馏分离过程参数进行优化,确定最优塔板数、进料位置及回流比。
致谢第6-7页
摘要第7-9页
Abstract第9-10页
缩写、符号清单表第14-15页
1 绪论第15-30页
    1.1 前言第15-16页
    1.2 手性拆分方法第16-23页
        1.2.1 结晶拆分法第16-17页
        1.2.2 化学拆分法第17-19页
        1.2.3 生物拆分法第19页
        1.2.4 色谱拆分法第19-22页
        1.2.5 膜拆分法第22页
        1.2.6 手性液液萃取拆分法第22-23页
    1.3 手性离子液体及其对映体拆分方面的应用第23-27页
        1.3.1 离子液体及手性离子液体简介第23-24页
        1.3.2 手性离子液体在拆分对映体方面的应用第24-27页
    1.4 本文研究对象和任务第27-30页
        1.4.1 酮洛芬介绍第27页
        1.4.2 酮洛芬对映体手性拆分研究进展第27-28页
        1.4.3 本文研究目的和任务第28-30页
2 1-丁基-3甲基咪唑L-色氨酸萃取拆分酮洛芬对映体的研究第30-43页
    2.1 前言第30-31页
    2.2 实验内容第31-35页
        2.2.1 实验试剂第31-32页
        2.2.2 实验设备第32页
        2.2.3 实验步骤第32页
        2.2.4 分析方法第32-35页
    2.3 实验结果与讨论第35-42页
        2.3.0 不同手性离子液体的影响第35-36页
        2.3.1 有机溶剂的影响第36-37页
        2.3.2 [Bmim][L-Trp]浓度的影响第37-38页
        2.3.3 水相pH的影响第38-39页
        2.3.4 酮洛芬对映体浓度的影响第39-41页
        2.3.5 甲醇含量的影响第41-42页
    2.4 本章小结第42-43页
3 双相识别手性萃取拆分酮洛芬对映体的研究第43-53页
    3.1 前言第43-44页
    3.2 实验内容第44-45页
        3.2.1 实验试剂第44页
        3.2.2 实验设备第44-45页
        3.2.3 实验步骤第45页
    3.3 实验结果与讨论第45-52页
        3.3.1 有机溶剂的影响第45-46页
        3.3.2 D-酒石酸二乙酯浓度的影响第46-48页
        3.3.3 [Bmim][L-Trp]浓度的影响第48-49页
        3.3.4 水相pH的影响第49-50页
        3.3.5 酮洛芬对映体浓度的影响第50-52页
    3.4 本章小结第52-53页
4 氨基酸离子液体和酮洛芬相互作用的模拟研究第53-65页
    4.1 前言第53页
    4.2 计算方法第53-54页
    4.3 结果与讨论第54-64页
        4.3.1 静电势分析第54-56页
        4.3.2 构型分析与相互作用能计算第56-60页
        4.3.3 约化密度函数分析第60-64页
    4.4 本章小结第64-65页
5 萃取剂精馏再生工艺设计第65-72页
    5.1 前言第65-66页
    5.2 精馏分离模拟第66-67页
    5.3 减压蒸馏模拟第67-71页
        5.3.1 塔压为0.8atm的减压蒸馏模拟第68-69页
        5.3.2 塔压为0.4atm的减压蒸馏模拟第69-70页
        5.3.3 塔压为0.1atm的减压蒸馏模拟第70-71页
    5.4 本章小结第71-72页
6 结论与展望第72-74页
    6.1 结论第72-73页
    6.2 展望第73-74页
参考文献第74-79页
作者简历及科研成果第79页
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