脂蛋白相关磷脂酶A2在冠心病诊断及冠脉病变评估中的作用

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研究目的:脂蛋白相关磷脂酶A2 (lipoprotein-associated phospholipase A2, Lp-PLA2)是催化甘油磷脂sn-2位点水解的一类磷脂酶超家族成员之一。近年来的基础、临床以及人群流行病学研究显示,Lp-PLA2含量及活性的增高不仅能够促进动脉粥样硬化病变的进展、增加斑块的不稳定性,而且是不良心血管事件的有利预测因子形成的作用,并有望成为冠心病及其并发症的治疗靶点之一。研究显示不同种族间存在Lp-PLA2的含量与活性的差异。通过我们的检索尚未见到关于国人冠心病患者Lp-PLA2阈值水平的研究报道;此外亦未见到不同阈值水平对于冠心病患者冠状动脉粥样硬化斑块稳定性的报道,因此本文拟针对上述两个问题在国人汉族冠心病患者中进行相关研究。研究内容与方法:本研究采用病例对照研究设计,研究对象为2009年5月至2010年10月在中国人民武装警察部队医学院附属医院心血管内科序贯收治的汉族冠心病或疑似冠心病患者。按照纳入排除标准入选患者后,均完成冠状动脉造影检查。其中冠脉造影检查正常及临床症状不符合冠心病诊断的患者设为对照组,共计180例。患者具有冠心病症状并具有不同程度冠状动脉狭窄者设为病例组,共计932例,其中单支冠脉狭窄<50%者288例(冠心病低危组),单支冠脉狭窄=50%或多支病变者644例(冠心病高危组)。全部符合入选标准的受试者接受Lp-PLA2水平的测定,将测定结果与临床诊断的结果进行比较,计算测定结果与临床诊断结果符合或差异程度的统计学指标。采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC curve)评价Lp-PLA2水平对冠心病及其亚型的诊断价值。采用多因素Logistic回归分析评价Lp-PLA2水平与冠心病、急性冠脉综合症以及冠状动脉造影证实的病变负荷的相关性及相关程度。对于部分接受血管内超声(intravascular ultrasound, IVUS)检查的冠心病患者,依据Lp-PLA2水平分为低危组(Lp-PLA2<256 ng/mL)和高危组(Lp-PLA2=256 ng/mL),采用IVUS虚拟组织学技术(virtual histology, VH)比较低危组和高危组的罪犯血管冠状动脉斑块的组成、血管斑块面积百分比、偏心指数、重构指数等影像学参数,考察Lp-PLA2同急性冠脉综合症不稳定斑块成分和血管结构变化的关联。结果:利用非冠心病组外周血Lp-PLA2水平的分布资料,我们得出Lp-PLA2的单侧95%医学参考值阶段点为174.12 ng/mL(均数±1.64×标准差)。采用此阈值对低危(单支冠脉狭窄<50%)和高危冠心病患者(单支冠脉狭窄≥50%或多支病变)的诊断灵敏度为93.4%,特异度为92.8%,准确度为97.0%。ROC曲线分析显示Lp-PLA2对冠心病的诊断价值,其曲线下面积(area under curve, AUC)为0.8561(95%CI:0.8326~0.8796, P<0.0001); Lp-PLA2对冠心病高危(单支冠脉狭窄=50%或多支病变)和低危患者(单支冠脉狭窄<50%)的判断能力,其AUC为0.9275(95%CI:0.9039-0.9511,P<0.0001)。多变量Logistic回归分析显示,在校正了年龄、性别、血脂水平、血压水平以及C反应蛋白水平之后,Lp-PLA2(每ng/mL)仍然是冠心病(OR 1.029,95% CI:1.024~1.034, P<0.0001)、急性冠脉综合症(OR 1.005,95%CI:1.003~1.007, P<0.0001)以及冠脉造影狭窄程度(OR 1.044,95%CI:1.038~1.050, P<0.0001)的独立危险因素。IVUS-VH检查显示,Lp-PLA2处于高水平组(高危组,Lp-PLA2=256 ng/mL)和Lp-PLA2处于低水平组(低危组,Lp-PLA2<256 ng/mL)在管腔面积、斑块负荷等均无统计学差异。但高危组易损斑块发生率明显高于低危组,而且前者斑块破裂和血栓的发生率明显高于后者。在斑块成分组成上,高危组以纤维脂肪成分(黄色)和坏死成分(红色)为主,而低危组以纤维成分(绿色)和钙化成分(白色)为主。结论:(1)利用本研究资料,我们初步确定了国人Lp-PLA2的单侧95%医学参考值范围(≤174.12 ng/mL);(2)我们进一步证实Lp-PLA2水平增高是国人冠心病、急性冠脉综合症以及冠脉病变严重程度的独立危险因素;(3)与传统的冠心病危险因素(血压、血脂和CRP水平)相比,Lp-PLA2是诊断冠心病和冠状动脉狭窄程度效力更优的血清标志物;(4) Lp-PLA2水平增高的冠心病患者,冠脉不稳定斑块在IVUS-VH下的检出率明显高于Lp-PLA2处于低水平的患者。
中文摘要第4-6页
Abstract第6-7页
目录第8-10页
缩略语/符号说明第10-12页
前言第12-16页
    研究现状、成果第12-15页
    研究目的、方法第15-16页
一、脂蛋白相关磷脂酶A2在冠心病和非冠心病人群的分布特点及对冠心病的诊断价值第16-51页
    1.1 研究对象与方法第16-19页
        1.1.1 入选标准第16页
        1.1.2 排除标准第16页
        1.1.3 研究材料和方法第16-18页
        1.1.4 统计学分析第18-19页
    1.2 结果第19-43页
        1.2.1 冠心病组和非冠心病组基本临床资料的分布和比较第19页
        1.2.2 Lp-PLA_2医学参考值水平确定第19页
        1.2.3 由Lp-PLA_2不同水平确定的冠心病低危和高位人群临床资料分布特点第19-31页
        1.2.4 Lp-PLA_2水平对冠心病的诊断价值第31-37页
        1.2.5 冠心病人群相关临床参数与Lp-PLA_2的相关性第37-41页
        1.2.6 冠心病人群相关临床参数的多变量Logistic回归分析第41-43页
    1.3 讨论第43-51页
        1.3.1 Lp-PLA_2水平对心血管事件的预测价值第43-47页
        1.3.2 Lp-PLA_2与冠状动脉系统动脉粥样硬化病变的累积的联系第47-48页
        1.3.3 磷脂酶的活性与酶量的测定对心血管结果预测价值的比较第48页
        1.3.4 Lp-PLA_2与其它心血管生物学标志物的联合应用第48-51页
二、利用IVUS-VH探讨Lp-PLA_2在预测冠状动脉不稳定斑块中的作用第51-68页
    2.1 研究对象与方法第51-54页
        2.1.1 临床资料第51-52页
        2.1.2 方法第52-54页
    2.2 结果第54-60页
        2.2.1 低危组和高危组两组临床特点第54页
        2.2.2 冠脉造影-QCA检查结果第54页
        2.2.3 IVUS-VH检查结果第54-60页
    2.3 讨论第60-68页
        2.3.1 易损斑块的特点与急性冠脉综合症第60-62页
        2.3.2 IVUS-VH判断冠状动脉易损斑块的可靠性第62-63页
        2.3.3 Lp-PLA_2与易损斑块形成发展的关系第63-66页
        2.3.4 其他炎症标志物变化第66-68页
全文结论第68-69页
论文创新点第69-70页
参考文献第70-81页
发表论文和参加科研情况说明第81-82页
综述 磷脂酶A_2与冠心病研究进展第82-124页
    综述参考文献第105-124页
致谢第124页
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