膜表面唾液酸化在损伤的初级感觉神经元兴奋性异常中的作用--神经病理性痛的细胞表面静电学机制

对神经病理性痛的病理生理学机制进行的长期而深入的研究提示：发生在受损伤的初级感觉神经元的过度兴奋，是神经病理性痛产生和维持的关键因素。但关于过度兴奋的机制尚不清楚。已经知道神经元受损伤后会发生一些非特异性变化：首先，一些膜蛋白，如兴奋性离子通道及受体蛋白等的表达会上调，并且异位堆积在胞体膜或神经轴突上的损伤位点附近；这些膜蛋白的胞外结构域都是高度唾液酸化的，而且唾液酸在生理情况下带有大量负电荷。因此我们推测，在损伤神经元膜外表面会形成一个强的“负电荷网”，增加的表面负电性会减低跨膜静息电位值（resting transmembrane potential，VR），导致神经元的去极化兴奋，影响神经元的电特性。在本研究中，1、运用高效液相色谱法来测定DRG表面的唾液酸含量，发现慢性缩窄性损伤（chronic constrictive injury，CCI）术后，表现痛觉过敏的大鼠的DRG表面唾液酸含量显著增加；2、通过胞内记录技术，我们证明CCI术后背根节（dorsal root ganglion，DRG）的Aα／β神经元有过度兴奋等电特性的改变，具体为：VR朝去极化方向变化，激发动作电位的胞内刺激阈电流(intracellular stimulating threshold current，TIC减小，动作电位峰的持续时间和幅度增加，动作电位后超极化的持续时间和幅度减小；3、用唾液酸酶消化掉胞外的唾液酸后，CCI组Aα／β神经元的兴奋性大大下降，TIC几乎加倍了，VR朝超极化方向变化；而去唾液酸化没有显著地影响未受损伤的Aα／β神经元的VR和TIC，以及受损伤和未受损伤的神经元的其它电生理指标。这些结果提示神经元表面负电性的唾液酸的增加，可以通过静电学机制促使损伤的Aα／β神经元发生过度兴奋。以含有高Ca2+、Mg2+、Ni2+和Mn2+，还有Ba2+和带大量正电荷的多聚赖氨酸的等渗液灌流DRG神经元，结果表明，除后2种阳离子以特殊机制使神经元出现暂时的兴奋外，其余的阳离子均抑制神经元的兴奋性和影响其VR，而且对损伤神经元作用更强，这种作用很可能是通过膜表面负电荷来介导。本研究为寻找缓解神经病理性痛的新疗法提供了一个新的研究方向。