L-谷氨酸多晶型成核及晶型转化机理的研究

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药物的多晶型现象对药物理化性质、生物利用度及相关制剂质量等方面均有一定的影响,近年来日益受到药学工作者的重视,已成为药物研究开发过程的重要内容,其中多晶型物系不同晶型的成核机理,晶型转化的控制条件及晶型混合物的表征方法更是成为了研究的难点。本文以L-谷氨酸多晶型物系为研究对象,针对多晶型领域中有关成核及晶型转化的热点问题,展开了深入的研究和讨论,具体内容如下。采用静态法测定了L-谷氨酸两种晶型在纯水中的溶解度。并应用经验方程对溶解度数据进行了关联,计算出两种晶型的溶解焓和溶解熵。同时考察了pH值对溶解度的影响。对两种晶型在水+乙醇,水+正丙醇,水+丙酮等混合溶剂中的溶解度也进行了测定,并考察了溶剂组成的影响。通过测定两种晶型L-谷氨酸介稳区和诱导期的方法对多晶型的成核机理进行了探索,考察了初始温度、降温速率、固体杂质等因素对介稳区宽度的影响,温度和溶液过饱和度对诱导期的影响。并讨论了不同结晶条件对L-谷氨酸成核晶型的影响机理。利用诱导期数据估算L-谷氨酸结晶过程中的固液表面张力等成核动力学参数。利用PXRD,红外光谱和拉曼光谱这三种检测手段对L-谷氨酸两种晶型的固体粉末混合物进行了定性和定量的分析,并绘制了三种检测方法的标准曲线,对三种方法的检测下限及可靠性进行了比较。应用在线拉曼光谱分析了L-谷氨酸晶型转化过程中溶液浓度和晶型组成的变化,考察了温度,过饱和度,晶种,搅拌转速等条件对晶型转换速率的影响。利用FBRM在线测定了晶型转化过程中晶体粒度的变化。通过显微镜观察了晶型转化过程中晶习的变化。研究了多种L-氨基酸添加剂对L-谷氨酸结晶及晶型转换过程的影响。并以添加剂的分子结构为依据,分析了L-氨基酸对晶型转换速率的影响。考察了添加剂浓度对L-谷氨酸晶习和晶型转换的影响,并深入探讨了不同添加剂浓度下L-谷氨酸晶型转换过程中两种晶型成核诱导期与晶体生长的变化。利用液相色谱测定了添加剂在L-谷氨酸晶体中的残留量,讨论了添加剂对L-谷氨酸晶型转换过程的影响机理。
中文摘要第3-4页
ABSTRACT第4-5页
第一章 前言第10-20页
    1.1 多晶型现象第10-14页
        1.1.1 多晶型概述第10-11页
        1.1.2 多晶型的制备方法第11-12页
        1.1.3 多晶型对药物生物利用度的影响第12-13页
        1.1.4 多晶型的研究意义第13-14页
    1.2 L-谷氨酸第14-18页
        1.2.1 L-谷氨酸的理化性质及用途第14页
        1.2.2 L-谷氨酸的多晶型现象第14-15页
        1.2.3 L-谷氨酸两种晶型的晶体结构第15-17页
        1.2.4 L-谷氨酸的国内外研究进展第17-18页
    1.3 本文研究内容第18-20页
第二章 L-谷氨酸多晶型结晶热力学性质的研究第20-39页
    2.1 理论基础第20-25页
        2.1.1 固液相平衡理论第20-24页
        2.1.2 溶解度的研究方法第24页
        2.1.3 多晶型物系溶解度的研究第24-25页
    2.2 实验研究第25-29页
        2.2.1 实验药品及仪器第25-26页
        2.2.2 L-谷氨酸两种晶型溶解度的测定第26-29页
    2.3 结果与讨论第29-38页
        2.3.1 型和型L-谷氨酸在纯溶剂中的溶解度第29-31页
        2.3.2 型和型L-谷氨酸在混合溶剂中的溶解度第31-34页
        2.3.3 两种晶型的溶解热第34-36页
        2.3.4 溶液pH 值对溶解度的影响第36-37页
        2.3.5 两种晶型热稳定性的比较第37-38页
    2.4 小结第38-39页
第三章 L-谷氨酸多晶型成核动力学及机理的研究第39-63页
    3.1 文献综述第39-47页
        3.1.1 成核理论第39-41页
        3.1.2 成核介稳区及其影响因素第41-44页
        3.1.3 介稳区的研究方法第44-45页
        3.1.4 诱导期及其研究方法第45-47页
    3.2 实验研究第47-49页
        3.2.1 实验原料与仪器第47页
        3.2.2 介稳区的测定第47-48页
        3.2.3 诱导期的测定第48-49页
        3.2.4 所成晶核中晶型组成的测定第49页
    3.3 结果与讨论第49-61页
        3.3.1 结晶条件对介稳区宽度及成核晶型的影响第49-59页
        3.3.2 诱导期的测定及成核晶型组成的分析第59-61页
    3.4 小结第61-63页
第四章 L-谷氨酸多晶型的定性与定量表征第63-85页
    4.1 文献综述第63-72页
        4.1.1 多晶型的表征方法第63-71页
        4.1.2 多晶型的定量分析方法第71-72页
    4.2 实验研究第72-73页
        4.2.1 实验仪器第72页
        4.2.2 实验过程第72-73页
    4.3 结果与讨论第73-84页
        4.3.1 研磨对L-谷氨酸晶型的影响第73-74页
        4.3.2 PXRD 的定量分析结果第74-76页
        4.3.3 FT-IR 的定量分析结果第76-80页
        4.3.4 FT-Raman 的定量分析结果第80-83页
        4.3.5 分析方法的检验第83-84页
    4.4 小结第84-85页
第五章 L-谷氨酸晶型转化机理及影响因素的研究第85-112页
    5.1 文献综述第85-93页
        5.1.1 晶型转化的类型第85-86页
        5.1.2 晶型转化的影响因素第86-88页
        5.1.3 药物加工过程中的晶型转化第88-90页
        5.1.4 晶型转化的研究手段第90-93页
    5.2 实验研究第93-95页
        5.2.1 实验原料与仪器第93-94页
        5.2.2 L-谷氨酸晶型转化过程的分析第94-95页
    5.3 结果与讨论第95-110页
        5.3.1 在线拉曼对溶液浓度的定量分析第95-97页
        5.3.2 在线拉曼对晶体悬浊液的定量分析第97-99页
        5.3.3 温度对晶型转化的影响第99-103页
        5.3.4 晶种的加入对晶型转化的影响第103-107页
        5.3.5 过饱和度和搅拌速率对晶型转化的影响第107-108页
        5.3.6 FBRM 在线监测晶型转化过程第108-110页
    5.4 小结第110-112页
第六章 添加剂对L-谷氨酸结晶过程的影响第112-139页
    6.1 文献综述第112-119页
        6.1.1 添加剂的种类第112-113页
        6.1.2 添加剂对溶解度的影响第113-114页
        6.1.3 添加剂对晶体成核的抑制作用第114页
        6.1.4 添加剂对晶体生长的抑制作用第114-116页
        6.1.5 添加剂对晶习的影响第116-117页
        6.1.6 添加剂存在下晶体的生长动力学模型第117-119页
    6.2 实验研究第119-122页
        6.2.1 实验药品与仪器第119-121页
        6.2.2 实验过程第121-122页
    6.3 实验结果与讨论第122-137页
        6.3.1 低浓度添加剂存在时L-谷氨酸溶解度的测定第122-125页
        6.3.2 不同添加剂对L-谷氨酸晶型转化影响机理的分析第125-126页
        6.3.3 添加剂浓度对晶型转化影响机理的讨论第126-130页
        6.3.4 结晶产品中添加剂残留量的测定第130-133页
        6.3.5 添加剂浓度对晶体晶习和粒度的影响第133-137页
    6.4 小结第137-139页
第七章 结论与建议第139-142页
    7.1 结论第139-141页
    7.2 本文创新点第141页
    7.3 建议第141-142页
符号说明第142-145页
参考文献第145-157页
攻读博士期间论文发表情况第157-158页
附录第158页
附录A α-L-谷氨酸分子的键长和键角第158页
附录B β-L-谷氨酸分子的键长和键角第158-159页
附录C α-L-谷氨酸分子中的氢键键长和键角第159-160页
附录D β-L-谷氨酸分子中的氢键键长和键角第160-161页
致谢第161页
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