卡马西平—丁二酸共晶热力学研究及溶液络合机理的探索

药物共晶可以在维持药物共价结构的同时,对活性药物成分的物化性质产生很大影响,了解共晶现象及其性质,可以改善药物的物化性质,提高生物利用度。药物共晶研究方向属于世界性的研究热点,并有望成为药物研发和药物生产的重要组成部分。卡马西平属于典型的水溶性低的BCSⅡ级药物,分子结构中带有酰胺官能团的氮杂环使其能够与众多物质形成药物共晶。而丁二酸是食品医药领域的常用辅料。本文以卡马西平、丁二酸通过分子间氢键形成的共晶为研究对象,对其制备方法、表征分析和热力学进行了较为深入的研究。通过干法研磨、溶剂辅助研磨、浆式结晶和溶剂蒸发结晶方法成功获得卡马西平-丁二酸共晶,利用X射线粉末衍射、差示扫描量热仪、傅里叶红外光谱、电子显微镜和化学分析法对其进行定性定量分析。并考察了研磨时间、溶剂种类、溶剂量对制备卡马西平-丁二酸共晶的影响。采用静态法和化学分析相结合的方法测定了卡马西平晶型Ⅲ、丁二酸晶型β及其共晶在九种常用溶剂中的溶解度并进行关联,分析了共晶组元对共晶溶解度的影响;并对溶解焓和溶解熵进行了估算。运用溶度积理论对卡马西平-丁二酸共晶在溶液中是否形成络合以及络合的形式进行了探讨,并分析了温度、溶剂对溶度积和络合常数的影响,从分子间作用力水平上分析溶剂对共晶溶解性的影响。通过Materical Studio分子模拟软件对卡马西平-丁二酸共晶和溶剂之间的结合能进行模拟,从分子水平上进一步探讨温度、溶剂影响共晶溶解的机理,并与实验结果相关联,为药物共晶配体的筛选和溶剂的选择提供新的研究方法。同时,为了深入了解共晶从不同溶剂中的形成规律,本论文绘制了不同温度下卡马西平-丁二酸共晶在乙醇、丙酮中的三元相图,分析了共晶的三元相图随温度和溶剂的变化趋势。并利用三元相图分析研磨法形成共晶的原因,判断溶液结晶可能获得的固相形式,以已知相图为基础对未知相图进行合理的预测。该工作为药物共晶生产过程中目标产物的控制提供理论支持。