补肾填精法治疗POF的临床观察及对小鼠卵巢GDF-9信号转导的影响

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目的:观察中医补肾填精法治疗卵巢早衰(Premature ovarian failure, POF)的疗效,探讨卵巢早衰的治疗及预防。研究补肾填精中药对免疫性卵巢早衰小鼠卵巢生长分化因子-9(Growth and differentiation factor-9, GDF-9)信号转导的影响,进一步阐释补肾填精法治疗免疫性卵巢早衰的机制。方法:临床研究部分收集2011年11月至2014年3月在广州中医药大学第一附属医院妇科门诊就诊、符合卵巢早衰诊断标准的患者25例,其中11例患者单纯用补肾填精法治疗,其余14例患者使用中医补肾填精法结合西医雌孕激素治疗,连续治疗6个月。同时选取21例卵巢储备功能下降的患者作为对照组,用补肾填精法治疗6个月,观察治疗前后血清卵泡刺激素(Follicle-stimulating hormone, FSH)、黄体生成素(Luteinizing hormone, LH)、雌二醇(Estraiol, E2)水平变化及主要临床症状改善情况。实验研究部分选取BALB/C8周龄的雌性小鼠84只,随机分为7组:POF模型4周组、POF模型8周组、左归丸4周组、左归丸8周组、已烯雌酚4周组、已烯雌酚8周组、空白对照组。用小鼠透明带3多肽(Zona Pellucida3, ZP3)腹腔及皮下多点注射双后脚掌免疫小鼠(免疫剂量为0.15ml,其中含0.03mg的ZP3)建立免疫性卵巢早衰动物模型,空白组予同等量的蒸馏水。造模成功后,药物组分别用左归丸及已烯雌酚进行灌胃治疗,空白组及模型组予同等量的蒸馏水,连续灌胃4周或8周,并在相应时间段取小鼠卵巢组织。Western blot法检测卵巢组织中GDF-9. Smad2蛋白的表达。结果:1.25例POF女性发病年龄主要集中在26-30岁年龄阶段,占40%,20-25岁年龄阶段所占比例最低,为16%。2.25例POF女性平素性情急躁易怒者占64%,平素性情抑郁多虑者占28%;21例DOR女性平素性情急躁易怒者占52.4%,平素性情抑郁多虑者占42.9%。3.25例POF患者中月经停闭6个月及其以上(闭经)的有15例,占60%,月经停闭4-6个月内(月经后期)的有10例,占40%。经补肾填精法治疗后,闭经及月经后期积分与治疗前相比差异显著,有统计学意义(P<0.05),月经改善的总有效率为64%。4.POF患者主要临床症状表现为心烦易怒、失眠、潮热汗出、性交痛、肌肉关节痛。经补肾填精中药治疗后,主要症状出现频数减少,潮热汗出、心烦易怒、抑郁不乐、失眠等症状明显改善,症状积分与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)。5.POF患者经补肾填精中药治疗后血清FSH水平下降显著,治疗前后差异有统计学意义(P<0.05);LH水平经治疗后虽有下降,但治疗前后差异无统计学意义;E2水平经治疗后虽有升高,但治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)。6.卵巢早衰模型组小鼠的阴道脱落细胞涂片主要表现为大量白细胞及少量的上皮细胞,以动情间期为主。POF组小鼠卵巢组织中GDF-9蛋白及其信号转导蛋白Smad2表达较空白组降低(P<0.05)。7.左归丸组小鼠动情间期稍延长。左归丸组小鼠卵巢组织中GDF-9蛋白及其信号转导蛋白Smad2表达较模型组升高(P<0.05)。结论:1.POF的致病因素与情志因素密切相关,同时也与饮食不节、劳逸失常、房劳多产、盆腔手术等因素有关。2.补肾填精法治疗POF具有一定的疗效,可改善月经状况及临床症状,能降低患者高血清FSH、LH水平,升高低E2水平,并可及早干预DOR病情进展。3.免疫性卵巢早衰的发生可能与卵巢组织中的GDF-9蛋白表达下降有关,并可能通过影响GDF-9/Smad2信号转导通路,导致卵泡生长发育障碍、卵泡加速耗竭、卵泡闭锁加快,引起卵巢早衰。4.补肾填精中药左归丸可上调POF小鼠卵巢GDF-9蛋白的表达,可能通过调控GDF-9/Smad2信号转导发挥对卵泡的调节作用,从而达到促进卵泡发育、改善卵巢功能的作用。
摘要第3-5页
Abstract第5-7页
目录第8-11页
引言第11-13页
第一部分 文献研究第13-21页
    1 卵巢早衰的西医病因病机第13-15页
        1.1 遗传因素第13页
        1.2 医源性因素第13页
        1.3 免疫因素第13-14页
        1.4 酶缺陷导致的性腺功能低下第14页
        1.5 环境、感染因素第14-15页
        1.6 社会、心理、精神因素第15页
    2 卵巢早衰的中医病因病机研究第15-16页
    3 卵巢早衰模型的研究第16-17页
        3.1 免疫性卵巢早衰动物模型第16页
        3.2 药物性卵巢早衰动物模型第16页
        3.3 半乳糖卵巢早衰动物模型第16页
        3.4 初生小鼠胸腺切除卵巢早衰动物模型第16-17页
        3.5 基因敲除卵巢早衰模型第17页
        3.6 高血压及身心应激型卵巢早衰模型第17页
    4 卵巢早衰的治疗研究第17-19页
        4.1 卵巢早衰的西医治疗研究第17-18页
        4.2 卵巢早衰的中医治疗研究第18页
        4.3 补肾填精法治疗卵巢早衰的研究第18-19页
    5 卵巢GDF-9信号转导的研究第19-21页
第二部分 临床研究第21-33页
    1 研究目的第21页
    2 研究内容第21页
    3 一般资料第21页
    4 诊断标准第21-22页
        4.1 卵巢早衰诊断标准第21页
        4.2 卵巢储备功能下降的诊断标准第21-22页
    5 纳入标准第22页
    6 排除标准第22页
    7 研究方法第22页
        7.1 临床研究方法第22页
        7.2 科学研究方法第22页
    8 疗效判定标准第22-23页
    9 统计方法第23页
    10 研究结果第23-31页
        10.1 POF患者的一般资料第23-24页
        10.2 POF患者的年龄分布特征第24-25页
        10.3 POF患者的致病相关因素第25页
        10.4 POF患者治疗前后月经情况第25-26页
        10.5 POF患者主要临床症状相关分析第26-29页
        10.6 治疗前后患者性激素水平第29-30页
        10.7 小结第30-31页
    11 讨论第31-33页
        11.1 卵巢早衰的病机研究第31页
        11.2 补肾填精法治疗卵巢早衰的作用研究第31-32页
        11.3 运用“治未病”思想预防卵巢早衰的探讨第32-33页
第三部分 实验研究第33-40页
    1 研究目的第33页
    2 研究内容第33页
    3 材料第33-34页
        3.1 实验动物第33页
        3.2 药物与主要试剂第33页
        3.3 主要实验器材第33-34页
    4 研究方法第34-36页
        4.1 分组第34页
        4.2 建立免疫性卵巢早衰动物模型第34页
        4.3 灌胃给药第34页
        4.4 小鼠动情周期观察第34-35页
        4.5 取材及检测指标第35页
        4.6 Western blot法检测卵巢组织中GDF-9、Smad2蛋白的实验步骤第35-36页
    5 科学研究方法第36页
    6 统计方法第36页
    7 结果及结论第36-38页
        7.1 免疫性POF小鼠一般情况及动情周期的变化第36页
        7.2 免疫性POF小鼠卵巢组织中GDF-9、Smad2蛋白表达的变化第36页
        7.3 左归丸对免疫性POF小鼠卵巢组织中GDF-9蛋白表达的影响第36-37页
        7.4 左归丸对免疫性POF小鼠卵巢组织中Smad2蛋白表达的影响第37-38页
    8 讨论第38-40页
        8.1 自身免疫性卵巢早衰小鼠模型的建立第38页
        8.2 GDF-9的作用及其信号转导在免疫性卵巢早衰发病中的机制第38-39页
        8.3 左归丸治疗小鼠免疫性卵巢早衰的作用机制第39-40页
结语第40-41页
    一 结论第40页
    二 不足与展望第40-41页
参考文献第41-44页
附录第44-50页
致谢第50页
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