生物活性材料铂配合物的制备及表征

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铂族金属中其配合物材料在石油化学工业络合均相催化、精细化工及能源等方面发挥着重要的作用,其中铂的配合物材料的一个重要用途是用于癌症的治疗,它们已成为化疗药物中的主要组成部分,在癌症治疗中有着不可替代的地位。目前,在临床上使用的铂配合物材料有顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、舒铂、络铂及米铂七个品种,其中顺铂、卡铂及奥沙利铂在全球广泛使用,而奈达铂、舒铂、络铂及米铂仅在部分国家获批准使用。尽管这些品种在临床应用上获得了极大的成功,但它们自身也存在着许多缺点,比如毒副作用大、抗癌谱窄及彼此之间存在交叉耐药性等,这些缺点限制了它们更为广泛的应用。正因为顺铂、卡铂等临床上的成功应用和它们所表现出的不足,至今铂族金属抗肿瘤药物材料仍是国内外关注和研究的热点,研究主要集中在传统结构铂配合物材料、口服四价铂配合物材料、空间位阻铂配合物材料、反式结构铂配合物材料及多核铂配合物材料等方面的研究。本论文的主要研究工作和结果如下:1.论文对赛特铂药物材料的药学进行了系统的研究,包括赛特铂的制备工艺研究、结构表征、分析方法研究、理化性质研究及稳定性研究等。研究结果表明本研究所取得的赛特铂制备工艺稳定、重现性好、纯度高;采用元素分析、红外光谱、质谱、核磁共振光谱及热分析等现代分析仪器手段确证了赛特铂的化学结构,其化学结构与实际结构一致;建立了赛特铂配合物药物材料的高效液相色谱分析方法;依据赛特铂理化性质、鉴别、分析方法及稳定性研究等的研究结果,制定了赛特铂配合物药物材料的质量标准(草案)。2.研究并确定了赛特铂胶囊制剂处方,对赛特铂胶囊的溶出度、分析方法、理化性质及稳定性等进行了研究。建立了赛特铂胶囊的高效液相色谱分析方法,制定了赛特铂胶囊制剂的质量标准(草案)。3.论文研究了赛特铂配合物药物材料及其胶囊制剂的主要药效学试验、急性毒性试验、一般药理试验、三致试验、长期毒性试验和药代试验等。体外抑瘤试验证实赛特铂(用MTT法)对人卵巢癌细胞(A2780)、人结肠癌细胞(HCT-8)和人口腔上皮细胞癌(KB)等具有明显杀伤作用。体内抑瘤试验证实赛特铂对小鼠移植瘤S180和小鼠Heps有肯定的抑瘤作用。赛特铂经口服给药对ICR小鼠的半数致死剂量为280.7mg/kg。一般药理试验结果表明赛特铂配合物药物材料对小鼠的神经活动及对猫的血压、呼吸和心电图等均没有影响。用SD大鼠研究了赛特铂配合物药物材料口服给药的长期毒性,结果表明基本无毒剂量为10mg/kg,20mg/kg是低中毒剂量。三致试验研究结果表明赛特铂对鼠伤寒沙门氏菌突变型TA系列有诱发突变作用,对小鼠骨髓微核试验为阳性,对SD大鼠无潜在致畸性,胚胎毒性的最小有作用剂量为5mg/kg。药代试验研究表明以原子吸收分光法测定大鼠体内赛特铂的总铂浓度,血清药时曲线拟合结果为血管外给药一级吸收双室模型4.论文还研究了甲啶铂和它的几个衍生物的制备方法,并对它们的化学结构进行表征,对它们的抗肿瘤活性进行初步研究。研究结果表明甲啶铂的制备工艺稳定;采用元素分析、红外光谱、质谱等现代分析仪器手段确证了甲啶铂及其几个衍生物的化学结构,结果表明它们的化学结构与实际结构一致;初步抗肿瘤活性研究结果表明甲啶铂及其几个衍生物都具有抗肿瘤活性。
摘要第3-5页
ABSTRACT第5-7页
目录第8-10页
第一章 前言第10-45页
    1.1 铂族金属及其化合物材料用途简介第10-13页
    1.2 具有生物活性的铂族金属化合物材料第13-26页
    1.3 铂抗癌药物材料的发展历史简介第26-27页
    1.4 铂抗癌药物材料的发展趋势第27-29页
    1.5 铂抗癌药物材料的制备技术第29-37页
    1.6 铂配合物抗癌药物材料的作用机制第37-38页
    1.7 铂配合物抗肿瘤药物产生交叉耐药性机理的研究第38-39页
    1.8 铂抗癌药物材料的优点与不足第39页
    1.9 选题依据及研究内容第39-45页
第二章 赛特铂配合物材料的制备及标准研究第45-95页
    2.1 原料试剂与实验仪器第45-46页
    2.2 赛特铂的制备第46-50页
    2.3 赛特铂的提纯第50-51页
    2.4 赛特铂配合物材料的结构确证第51-60页
    2.5 讨论第60-72页
    2.6 与赛特铂配合物材料质量标准相关的研究第72-84页
    2.7 赛特铂制剂研究第84-93页
    2.8 本章小结第93-95页
第三章 赛特铂配合物药物材料的生物活性评价第95-143页
    3.1 赛特铂药物材料的抗肿瘤活性研究第95-101页
    3.2 赛特铂配合物药物材料的一般药理试验研究第101-104页
    3.3 赛特铂配合物药物材料的急性毒性试验研究第104-107页
    3.4 赛特铂配合物药物材料大鼠重复给药毒性试验研究第107-110页
    3.5 赛特铂配合物药物材料BEAGLE犬长期毒性试验研究第110-117页
    3.6 赛特铂致突变试验研究第117-122页
    3.7 赛特铂配合物药物材料致畸敏感期毒性试验研究第122-127页
    3.8 赛特铂的大鼠药物动力学试验研究第127-140页
    3.9 赛特铂的抗肿瘤作用机制第140-142页
    3.10 本章小结第142-143页
第四章 具有空间位阻效应铂配合物材料的制备表征第143-178页
    4.1 原料试剂与实验仪器第143页
    4.2 空间位阻效应铂配合物材料的制备路线第143-144页
    4.3 配合物材料的制备第144-148页
    4.4 结构表征及物理化学性质的测定第148-170页
    4.5 抗肿瘤活性研究第170-173页
    4.6 讨论第173-176页
    4.7 本章小结第176-178页
第五章 结论和展望第178-181页
    5.1 结论第178-179页
    5.2 展望第179-181页
致谢第181-182页
参考文献第182-190页
附录1第190-192页
附录2第192-194页
附录3第194-197页
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