背景:额叶是情绪调节的重要脑区,既往研究认为抑郁症患者额叶密度降低、体积减小、对情绪刺激反应异常,但是这些改变是否具有遗传特异性,目前该方面研究较少。额叶富含五羟色胺(Serotonergic,5-hydroxytryptamine,5-HT)神经递质及其受体,与5-HT系统关系密切,因此从5-HT系统四个重要组成部分的基因多态性为出发点,分析抑郁症额叶亚区的结构和功能与5-HT相关基因的关联,对于初步了解大脑结构、功能异常的遗传基础具有重要的铺垫作用。目的:利用影像基因组学方法,以额叶影像学结构及功能改变为遗传内表型,在5-HT系统相关基因合成、转运、受体、分解四个重要组成成分中各选取一个具有代表性作用的多态性位点: TPH1(A218C) , 5-HTTLPR ,5-HTR2A(T102C),MAOA-u VNTR,初步探讨5-HT遗传因素对抑郁症患者额叶异常的作用。方法:利用三维结构及任务态功能核磁共振技术检测60例抑郁症患者及50例性别、年龄、受教育年限与之匹配,且精神病家族史为阴性的正常对照大脑结构及识别不同情绪刺激时激活强度。图像数据经SPM2/5、VBM5等软件进行预处理,WFU PickAtlas工具箱提取额叶为感兴趣脑区,将之细化分为左右额上、额中、额下回六个亚区。同时利用神经心理学测验评定额叶功能状态。采集所有被试静脉血,常规分子生物学聚合酶链式反应-限制性片断长度多态性(PCR-RFLP)方法确定110例被试基因型。SPSS11.5统计分析不同基因型对于额叶灰质密度、情绪识别时激活状态、神经认知功能的影响及不同基因位点间的交互作用。结果:1.遗传平衡分析Hardy-Weinberg遗传平衡吻合度检验结果显示,不同诊断组各基因型频率的观察值与理论值吻合良好,达到遗传平衡(P>0.05)。2.抑郁组、对照组额叶状态、心理学测试结果比较两诊断组右额叶(额上回+额中回+额下回)灰质密度存在显著性差异;任务状态下,两组双侧额上回,右额中回,双侧额下回五个亚区激活强度均存在显著性差异;同时两组完成分类数(Cc)、错误应答数(Re)、完成第一个分类所需应答数(Rf)、持续性错误数(Rpe)得分均有显著性差异(P<0.05)。3.基因型作用于神经心理学测试结果、额叶结构功能的初步分析COX单因素分析模型逐个筛选结果显示:TPH1 A218C显著影响抑郁组右额中回、左额下回、右额下回及对照组左额下回、右额下回激活(P<0.05)。HTR2A T102C显著影响抑郁组右额中回、右额下回及对照组右额中回、右额下回激活(P<0.05)。MAOA-uVNTR显著影响抑郁组右额上回、右额中及对照组右额上回激活(P<0.05)。基因多态性而对额叶结构影响不明显。同时TPH1基因多态性显著影响患者组Cc、Rf、Rpe成绩(P<0.05)。未发现5-HTTLPR对神经心理学或影像学资料的显著影响。4. TPH1 A218C对抑郁组WCST成绩的影响不同TPH1 A218C基因型患者组在Cc、Rf、Rpe成绩上差异有统计学意义(P<0.05)。与CC基因型患者组相比,AA基因型患者组Cc、Rpe、Rf成绩显著降低,AC基因型患者组Rpe成绩显著降低(P<0.05)。5.诊断和基因型对额叶的影响5.1额叶密度方差分析后两两比较仅发现:TPH1 AA基因型患者组右额下回灰质密度较CC基因型对照组显著降低;HTR2A CC基因型患者组右额中回灰质密度较TT基因型患者组和TT、TC基因型对照组显著降低(P<0.05),其余各组间差异均无统计学意义。5.2额叶功能以TPH1 A218C为基因型分组因素进行分析:喜悦面部表情识别时,AA基因型患者组右额中回激活强度较其余五组显著降低,AA、AC基因型患者组及对照组右额下回激活强度均较CC基因型对照组显著降低,特别是AA基因型患者组。悲伤面部表情识别时,AA基因型患者组、对照组左额下回激活较AC、CC基因型患者组、对照组显著增强;同时,AA基因型患者组右额下回激活强度较其余五组显著增强(P<0.05)。以HTR2A T102C为基因型分组因素进行分析:喜悦面部表情识别时,CC基因型患者组右额中回激活较AA、AC基因型患者组及AA、AC基因型对照组显著降低。悲伤面部表情识别时,CC基因型患者组左额上回激活强度较TT基因型对照组显著增强;右额中回激活强度较TT、TC基因型患者组,TT基因型对照组显著增强;右额下回激活强度较TT、TC基因型患者组,TT、TC基因型对照组显著增强(P<0.05)。以MAOA-uVNTR为基因型分组因素进行分析:喜悦面部表情识别时,高活性基因型患者组右额上回激活强度较低活性基因型患者组、对照组显著降低。悲伤面部表情识别时,高活性基因型患者组右额中回、左额下回较低活性基因型患者组、对照组显著增强(P<0.05)。影响额叶情绪识别激活功能的基因多态性交互作用分析:多因素方差分析结果显示抑郁组TPH1 A218C与MAOA-uVNTR对负性情绪识别时左额下回功能异常存在叠加作用;TPH1 A218C与HTR2A T102C对右额中回正性情绪识别、右额下回负性情绪识别时激活异常存在叠加作用(P<0.05)。对照组内未发现不同基因间的叠加效应。结论:5-HT系统相关基因多态性对抑郁症患者额叶亚区情绪识别时激活状态异常的影响较其对额叶结构状态的影响更为明显。TPH1和MAOA基因从改变5-HT合成和分解活性两个角度,参与了抑郁症患者部分额叶亚区在情绪识别时出现异常激活的病理过程。HTR2A基因C等位基因参与影响额叶异常,可能参杂了保护性代偿等因素的作用。未发现5-HTTLPR与额叶结构、功能的关联性,其内在机制尚需要更多深入的研究。TPH1与MAOA,TPH1与HTR2A基因间存在着协同作用,能够部分验证5-HT系统不同基因通过共同的五羟色胺能作用影响大脑功能的理论。提示抑郁症额叶具有一定的5-HT遗传基础,这对于今后逐个了解其他抑郁症相关重要脑区直至整个大脑的结构功能异常的遗传学基础具有重要的铺垫作用。
