TGFβ信号通路是一种多功能的细胞因子,由生物体内多种组织细胞分泌,能够广泛参与多种细胞功能,比如细胞的迁移、凋亡、增殖以及上皮间充质的转化。TGFp信号通路的异常会导致纤维化、动脉粥样硬化以及肿瘤等多种疾病,更为重要的是,一系列临床研究表明,TGFβ信号通路在肿瘤的发生发展过程中发挥着极其重要的调控作用。该信号通路体系庞大,与其他信号通路相互交联,虽然目前针对TGFp信号通路的抑制剂很多,但是大多数都处在临床前研究阶段,因此针对TGFβ信号通路在肿瘤中的研究现状,寻找一种有效的突破口尤为关键。最近有文献报道,在人神经胶质细胞瘤动物模型中抑制USP15基因的表达,可使TGFβ信号通路活性得到抑制而且肿瘤不再生长,另外在多种肿瘤细胞系中USP15都会出现异常的高表达,这都表明USP15能够参与TGFβ信号通路的调控,在肿瘤的发生发展中起到了关键性作用,预示着USP15可以作为治疗肿瘤的一个潜在靶点,但对其更深入的研究受限于无特异性的抑制剂。文献检索发现,目前除了广谱抑制剂PR-619之外,还没有特异性靶向USP15的抑制剂报道。为发现新型USP15抑制剂并探讨其在肿瘤治疗中的作用,我们基于前期TGFp信号通路抑制剂的研究成果,通过对实验室现有的四氢-p-咔啉类化合物库进行USP15抑制活性筛选,发现了一类潜在的靶向USP15的抑制剂。在此基础上,本论文继续对四氢-p-咔啉这一核心结构骨架进行全面系统的结构改造,包括在四氢-p-咔啉的7号位置进行结构多样性取代以及在苯乙酰基的邻位引入F原子,从而补全了母核结构的取代位置和取代类型,通过对USP15酶活性筛选,发现醇胺类取代的小分子不但有良好的特异性,而且具有明显的抑制活性；同时F原子的引入提升了相关化合物的抗细胞迁移能力。最后改造优化得到了优势小分子化合物31；另一方面尝试通过对化合物31进行生物素(biotin)修饰来探究该类小分子在USP15酶上的具体作用区域。最终完善、明确了比较系统的构效关系,为下一步双取代的改造工作做好了充分的理论准备。
