土震素B的类似物设计、合成与生物活性研究及二芳醚基哌嗪类衍生物的设计、合成与生物活性初步研究

论文的第一部分是在前期的工作基础上围绕具有强效乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制活性的天然产物土震素B(territrem B,IC50:7.8 nmol/L)为先导化合物展开的。以活性天然产物为先导化合物,对其进行合成和结构修饰是发现新药的重要途径之一。在前期的探索中,我们利用简化土震素B含有多个手性中心的A/B/C环的方法设计合成吡喃酮土震素B的D/E环类似物,并取得了一些较好的效果。本文进一步设计合成了七个系列的吡啶酮类土震素B类似物,其中结构未见报道的新化合物共89个（包括78个目标化合物）。体外AChE抑制测定表明仅少数吡啶酮类化合物显示微弱的AChE抑制活性;然而意外的是:初步对该类化合物的体外细胞毒活性测试显示部分化合物具有一定的细胞毒活性,其中化合物2.92、2.112、2.113和2.73对P388D1细胞株的IC50值达到10-6mol/L数量级与阳性对照物DDP相近。论文的第二部分是对二芳醚基哌嗪类衍生物的初步研究。为了进一步扩大在抗肿瘤药物的筛选范围,本文利用拼合原理,在二芳基醚结构上引入哌嗪类衍生物,初步设计合成了两个系列共21个未见报道的二芳醚基哌嗪类衍生物新化合物。体外生物活性测定表明一些合成的目标化合物具有显著的细胞毒活性,它们的IC50值达到了10-6mol/L级别;其中化合物3.39对Eca109和CNE细胞株显示出强效的细胞毒活性,其IC50值分别为7.1×10-6 mol/L和4.5×10-6mol/L;化合物3.50对CNE细胞株也显示出强效的细胞毒活性(IC50值为8.5×10-6mol/L)。