糖尿病对缺血后适应脑保护作用的影响及机制研究

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背景:中风是由于脑血流中断导致的以急性神经功能受损为特征的一组综合征,具有发病率高,致残率高及死亡率高的特点。治疗中风最有效的方法是血管再通,通过溶栓及介入治疗实现早期再灌注,尽早实现缺血组织的血液供应。但是,再灌注本身产生大量的活性氧簇或自由基,导致发生再灌注损伤。脑缺血后适应是指脑组织缺血一段时间后,在进行再灌注时实施几次短暂的、重复的缺血与再灌注,能够对缺血的脑组织提供保护作用,减轻脑缺血再灌注损伤。Zhao等研究证实:在大鼠永久性大脑中动脉阻塞联合15min、30min及60min颈总动脉阻塞的局灶性脑缺血模型,缺血后适应能够减少脑梗死面积分别达80%、51%及17%;Pignataro等采用大脑中动脉梗塞100min的脑缺血模型大鼠,同样证实缺血后适应能够减少脑梗死体积最高达70%。上述缺血后适应的保护作用均是在血糖正常的动物模型上获得的。但是在临床上,缺血性脑卒中合并糖尿病的患者非常多见。糖尿病是目前公认的脑卒中的重要危险因素之一。探讨糖尿病状态下,缺血后适应是否仍具有抑制缺血再灌注损伤的作用,对于缺血后适应的临床应用具有重要意义。目的:探讨缺血后适应在糖尿病状态下是否仍然具有脑保护作用,并进一步探讨高血糖对缺血后适应作用机制的影响。方法:本研究采用高脂喂养4周加链脲佐菌素注射的方法制备糖尿病大鼠,采用线栓法制备大脑中动脉梗死模型。缺血再灌注组:缺血时间为1h,然后进行再灌注;后适应组为再灌注开始时立即进行再灌注10s/缺血10s,共5次循环,在缺血/再灌注24h留取标本。我们比较了缺血后适应对血糖正常大鼠和糖尿病大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤是否都有保护作用。我们通过TTC染色法测定脑梗死体积,大鼠的神经功能评分及光镜下观察脑组织病理改变,判断缺血后适应对脑缺血的保护作用,并进一步探讨了缺血后适应对血糖正常大鼠及糖尿病大鼠的脑组织氧化应激反应及细胞凋亡、凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax及凋亡执行蛋白caspase-3表达的影响,同时我们还探讨了缺血后适应对PI3K-Akt通路中的关键蛋白Akt、p-Akt表达的影响。结果:对于血糖正常的大鼠,缺血后适应能够明显降低局灶性脑缺血再灌注24h的脑梗死体积百分比,明显改善大鼠的神经功能评分,减少脑缺血周围区域的细胞凋亡数量。而对于糖尿病大鼠,缺血后适应的上述脑保护作用不明显。对于血糖正常的大鼠,缺血后适应能够明显降低脑组织脂质过氧化产物丙二醛(MDA)的水平,升高脑组织超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽还原酶(GSH-pX)的活性,提高抗凋亡蛋白Bcl-2的表达,降低促凋亡蛋白Bax及凋亡执行蛋白caspase-3的表达,同时能够使再灌注损伤抢救激酶途径中的p-Akt蛋白表达明显增加;而对于糖尿病大鼠,缺血后适应对脑组织MDA水平及SOD、GSH-pX活性及上述凋亡相关蛋白及p-Akt的蛋白表达无明显的改变。结论:缺血后适应对血糖正常的大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤有明显的保护作用,其主要机制为抑制氧化应激及细胞凋亡;而慢性高血糖抵消了缺血后适应的这种保护作用,其机制可能与高血糖诱发氧化应激、细胞凋亡及Akt的磷酸化障碍有关。
中文摘要第5-7页
Abstract第7-9页
第1章 绪论第14-17页
第2章 文献综述第17-46页
    第1节 缺血后适应心、脑保护作用的研究进展第17-35页
        1.1 缺血后适应的发展历史—从预适应到后适应第17-19页
        1.2 缺血后适应的定义第19页
        1.3 脑缺血后适应动物模型的制备及其保护作用的限定条件第19-21页
        1.4 缺血后适应保护作用的机制第21-33页
        1.5 病理状态下的缺血后适应第33-34页
        1.6 小结第34-35页
    第2节 脑缺血后适应对卒中的保护作用第35-46页
        2.1 快速的缺血后适应对脑缺血的保护作用第35-38页
        2.2 延迟的缺血后适应减轻卒中后脑损伤第38-39页
        2.3 药物后适应的脑保护作用第39-40页
        2.4 远距离后适应的脑保护作用第40-41页
        2.5 后适应的长期保护作用第41页
        2.6 快速后适应联合预适应对脑组织的保护作用第41-42页
        2.7 传统的后适应及远距离后适应的保护机制第42-45页
        2.8 后适应对脑缺血保护作用的未来研究方向第45-46页
第3章 糖尿病对缺血后适应脑保护作用的影响第46-70页
    3.1 实验材料与方法第47-53页
    3.2 结果第53-60页
    3.3 讨论第60-70页
第4章 慢性高血糖抵消脑缺血后适应保护作用的机制第70-101页
    4.1 实验材料和方法第71-81页
    4.2 实验结果第81-92页
    4.3 讨论第92-101页
第5篇 结论第101-102页
参考文献第102-119页
作者简介及在学期间所取得的科研成果第119-120页
致谢第120页
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