外周血可溶性CXCL16与慢性肾脏病的临床相关性研究

研究背景慢性肾脏病（CKD）的发病率在逐年上升。有证据证明慢性肾脏病患者不仅存在导致动脉粥样硬化的脂质代谢异常，还存在慢性炎症及氧化应激。脂质代谢异常肾损伤已经有了一系列研究，高脂血症是肾损伤的独立危险因素已有共识。已有实验证明低密度脂蛋白(LDL)、氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)可以同时对肾脏系膜细胞、内皮细胞和足细胞造成损伤，动物与临床研究表明氧化低密度脂蛋白（oxidized lipoproteins，ox-LDL）能直接参与导致CKD的炎症与氧化应激的病理过程。目前已有多项研究提示CXCL16（C-X-C chemokine ligand16）在肾脏病的发病与病情进展过程中扮演了总要的角色，其作用可能是介导氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）的摄取与脂质细胞毒性、趋化炎症细胞的组织浸润等。在对肾小球血管内皮细胞的研究中发现肾炎时前炎症因子可以促进CXCL16表达上调。在人系膜细胞培养的研究当中发现IFN-γ、TNF-α、IL-1β能诱导系膜细胞膜表面CXCL-16表达的增加，介导系膜细胞摄取ox-LDL，同时使系膜细胞增值及迁移增加。足细胞作为肾小球滤过屏障的重要构成成分，其损伤在肾小球损伤、硬化的发生发展中起重要作用，目前也有证据表明也发现CXCL16在足细胞表面表达上调并并作为清道夫受体结合低密度脂蛋白。对体外培养的足细胞、链霉素诱导的糖尿病肾病大鼠肾组织及糖尿病肾病患者肾组织的研究发现上调CXCL-16可以诱导足细胞产生纤维蛋白原及活性氧族，并使ox-LDL内吞增加，对足细胞内细胞骨架造成破坏。糖尿病患者肾组织中也发现CXCL-16表达的上调与ox-LDL呈正相关，且双重免疫荧光显示两者有共同空间位点。这更进一步证实了CXCL-16在足细胞损伤中的作用。在尿路梗阻诱导肾间质纤维化大鼠模型中发现小管间质CXCL-16表达较对照组有明显升高，而且高脂饮食可促进CXCL-16表达上调，介导更严重的炎细胞浸润和病理损伤。对肾小球基底膜抗体介导的肾小球肾炎动物模型的研究表明用相应的抗体对CXCL16进行抑制可以减弱肾炎的进展，其机制可能是减少了肾组织局部的炎细胞浸润。用anti-CXCL-16抗体对模型进行干预可以明显减轻肾组织炎细胞浸润及组织损伤损伤，血尿生化指标有明显好转，提示对CXCL-16的也许可以作为肾病治疗的靶分子。尽管已经有了一些基础研究证明CXCL16与肾脏损伤进展相关，但其与慢性肾脏病临床的相关性仍然知之甚少。基础研究中的一些结论或推断是否与临床相一致？CXCL16是否可作为肾脏病临床新的预测性指标甚至新的治疗靶点？这些都有待进一步研究。研究目的检测轻微病变患者、透析前CKD患者以及长期血液透析患者外周血可溶性CXCL16水平并研究其与患者各项临床指标的相关性，以期探讨CXCL16与肾损伤进展的关系及其预测性。研究方法本课题选用长征医院肾内科就诊86例轻轻微病变患者，147例透析前CKD患者，83例长期血液透析患者，44例健康对照人群；采用用酶联免疫定量分析的方法测定其外周血可溶性CXCL16水平；收集患者一般临床资料与各项临床实验室检查，对可溶性CXCL16水平与临床各项检查指标分别进行单因素相关分析和多元逐步回归分析。研究结果1.轻微病变组：CXCLl16与24小时尿蛋白、血肌酐、CHO、LDL存在正相关；与病程、尿微量白蛋白、血浆白蛋白、收缩压、舒张压呈负相关；与免疫抑制药物存在正相关关系，与性别不存在相关关系（p＜0.05）。激素治疗后需要使用免疫抑制剂组CXCL16水平高于不需使用免疫抑制剂组（p＜0.05）。2.透析前CKD组： CXCL16水平与收缩压、舒张压、病程（月）、CHO、钙磷乘积和肌酐呈正相关；与血红蛋白、血浆白蛋白和GFR呈负相关；与CVD病史、降压药种数存在正相关关系（p＜0.05）。3.长期透析组：CXCL16水平与血浆白蛋白水平呈负相关性，与LVMI具有正相关性（p＜0.05）。4.三组与健康对比组两两比较：各组CXCL16水平存在统计学差异，可认为各组CXCL16水平不全相同（p＜0.05）。对照组＜透析前组（p＜0.05）＜轻微病变组（p＜0.05）=长期透析组（p＝0.087）。研究结论1.轻微病变患者、透析前CKD患者及长期血液透析患者外周血可溶性CXCL16水平高于健康人群；2.轻微病变患者CXCL16水平与低蛋白血症、尿蛋白定量及脂质代谢异常等病情活动性指标存在相关性，较高的CXCL16水平提示患者出现难治性肾病综合症可能性大，可考虑提前免疫抑制剂干预；3.透析前CKD患者CXCL16水平与病程长短、低蛋白血症及肾脏功能的丢失相关，其高水平有可能预示CKD进展程度；4.长期血液透析患者CXCL16水平与低蛋白血症及LVMI相关，提示患者低营养、微炎症状态及远期心血管病事件风险；5.三组患者中轻微病变组CXCL16水平与长期透析患者相当，透析前CKD患者相对较低，提示可能在肾脏病的不同进展时期CXCL16的主要来源、参与的病理生理进程并不一样，还需要进一步研究。