组胺受体激动剂和拮抗剂对豚鼠心室肌细胞离子通道的影响及组胺H2受体激动剂对豚鼠及大鼠左室心功能的影响

组胺是广泛存在于人体组织细胞中的自身活性物质，它具有多种生理、病理效应。如毛细血管扩张、通透性增加，降低血压，使支气管、胃肠平滑肌痉挛，促进胃酸分泌等。Genoves等人证实，心脏组织内有组胺存在，在心脏窦房结、右心房、冠状动脉近段等部位可检测到组胺。早期一些临床报道过敏反应病人中约有半数以上有心脏症状或心电图改变。说明在病理状态下，组胺的过度释放对心脏有严重危害性。但组胺在心肌组织中的生理作用和在过敏反应中的病理生理意义并不明确。 组胺H1受体拮抗剂作为抗过敏药物广泛应用于临床。H2受体拮抗剂在消化系统疾病中广泛应用。第一代H1受体拮抗剂在心脏效应方面，可通过抗过敏机制治疗过敏性山西医科大学博士学位论文心律失常，同时又有报道可引起危及生命的心律失常。由于第一代H;受体拮抗剂有明显的抗胆碱作用和镇静作用，因此第二代H，受体拮抗剂逐渐取代第一代药物而广泛应用。但心脏不良反应的报告也随之逐渐增多。WHO药物不良反应协作中心于1986一1996年就己经收到17个国家、976例抗组胺药的不良反应报告，其中99%为第二代Hl受体拮抗剂。诱发心脏毒性反应最多的是特非那丁，一般认为，由于第二代H，受体拮抗剂阻滞钾通道而致心肌动作电位延长，心肌各部分复极离散度增加，QT间期延长，产生早期后除极（E AD）和触发活动，继而导致多型性室性心律失常及尖端扭转型室速（Tdp），但以延迟整流钾通道为靶点的m类抗心律失常药，同样引起心肌动作电位延长和QT间期延长，但很少诱发心律失常。因此H:受体拮抗剂致心律失常作用的离子机制并未完全阐明，第一代H:受体拮抗剂与第二代H:受体拮抗剂对心脏电生理特性影响的区别以及第二代拮抗剂易于引发致死性心律失常的原因都是有待阐明的问题。玩受体拮抗剂尽管很少引发心律失常，而且还用于治疗过敏性心律失常，但相关的离子机制所知甚少。鉴于上述情况，为了阐明组胺通过H:、 山西医科大学博士学位论文2003H:受体对心肌产生的生理作用和在过敏反应中的病理生理意义以及组胺受体拮抗剂致心律失常和治疗心律失常的离子机制，我们采用全细胞膜片钳技术，研究了H.、玩受体激动剂和拮抗剂对影响心肌细胞电活动的三个主要离子通道即钠通道、L一型钙通道、延迟整流钾通道的作用，并从中分析组胺及其受体干预药物的作用机制。第一部分组胺H，受体激动剂和拮抗剂对离子通道的影响 材料与方法:分离豚鼠单个心室肌细胞，采用全细胞膜片钳技术观察H:受体激动剂Betahistine、H:受体拮抗剂异丙嗦和特非那丁对心肌细胞INa、Ica一L、Ik的作用。激活Ica一L的电压程序是从一40mv去极化至+l Omv持续600ms的阶跃脉冲刺激;激活IN。的电压程序是从一80mv去极化至Omv持续10ms的阶跃脉冲刺激;激活Ik的电压程序是从一60mv去极化至+40mv持续3000ms的阶跃脉冲刺激。山西医科大学博士学位论文 结果:一Bet叭istine浓度依赖性增强Ica一L（图l、2、3，表1）， ECS。为5 .35脚01几（95%Cl为1 .73一16.49林mol几）。 10·o林mol/L Betahistine和3林mol/L异丙嚓同时灌流， Betahistine对Iea一L的增强作用消失（表2）。2.异丙嚓对INa、Ik、Ica一L均有剂量依赖性的抑制作用（图 5一15、表4）。其对INa、Ik、Iea一L的ICS。分别为 1 .45协mol/L（95%Cl为0.25一8.33林mol/L）、1.85林mol/L （95%Cl为1 .21一2.82协mol几）、1 .55林mol/L（95 %el为0.59一4.12林mol几），异丙嚓对INa、Iea一L、Ik 的阻断作用是可逆的，通常在冲洗5分钟后可恢复 60%以上。特非那丁对IN。、Ik、Ica一L呈浓度依赖性阻断（图16一28、表5）。其对INa、Ik、Iea一L的ICS。分别为0.17林mol几（95%Cl为0 .15一0.18林mol/L）、0.15林mol/L（95%Cl为0 .12一0.19林mol几）、0.123协mol/L（95%Cl为0.072一0.212林mol几）。特非那丁对上述通道的阻断作用缓慢而持久，表现出明显的时间依赖性（图19、20、24、山西医科大学博士学位论文25、29），表5中所记录的数据均为药物作用6分钟时的数值，但不是最大的稳态值。达到作用的最大稳态值约需10一15分钟。台氏液冲洗后很难恢复（图19、20、24、25、27、29），特别是对xNa和Iea一L作用更为明显。第二部分HZ受体激动剂和拮抗剂对心肌离子通道和离体心 脏功能的影响 材料与方法:采用全细胞膜片钳方法，测定H:受体激动剂Dimaprit及H:受体拮抗剂西咪替丁对豚鼠心室肌细胞玩a、Ica一L、IK的影响。利用Langendorff灌流方法，测定Dimaprit对豚鼠和大鼠离体心脏心功能和冠脉阻力的影响。结果:1.Dim叩rit显著增强豚鼠心室肌细胞Iea一L（图30、31、32，山西医科大学博士学位论文表6），对INa、IK无影响（表8），对Iea一L的ECS。为2 .47协mol几（95%Cl为0.22一27.63协mol/LL）。Dim即rit5娜01几、西咪替丁35协mol/L合用灌流，Dim即rit增强Ica一L的作用被消除（表7）。2.西咪替丁显著抑制豚鼠心室肌细胞Ica一:（图33、34， 表9），对xNa、Ik无影响（表10）。对xea一L