宫内生长受限胎儿的肾脏发育及其相关机制探讨

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高血压和肾脏疾病的发病率及死亡率日益增加,严重威胁人类健康。长期以来,认为遗传和环境因素在其发病中起重要作用。然而,近些年来,大量的流行病学研究认为宫内环境的非最佳状态造成胎儿的发育程序化,导致其发生高血压和肾脏疾病的风险增加,这就促成了成人疾病胎儿起源学说的提出。肾脏因极易受到不良刺激的影响而成为程序化的核心器官。然而,相关的研究主要限于对胎儿生长受限动物模型的实验分析上,人类的研究资料非常有限。由此,结合国际上的最新研究进展,本研究第一部分对人类宫内生长受限胎儿的肾脏发育进行研究,分析检测肾单位数量的变化,及其与出生体重的相关性。第二部分探讨导致这种改变的可能机制,为临床上低出生体重作为肾脏发育先天不足和胎儿程序化导致疾病易感性增加的临床标志,提供理论依据。本研究的第三部分进行超声检查评价宫内生长受限胎儿的肾脏发育情况,为早期监测高危儿童,降低高血压及肾脏疾病的风险提供新思路。本研究旨在完善产前保健基础,改善胎儿发育指标,减少低出生体重儿,为产前监护个性化的必要和胎儿营养的改善,儿童期维持体重增长的最佳轨道,预防高血压和肾脏疾病等提供临床参考。第一部分:收集FGR和非FGR胎儿的肾脏组织,采用酸化法进行肾单位数量的检测,计算肾脏体积和重量,分析肾单位数量与出生体重之间的相关关系。第二部分:探讨FGR胎儿肾单位数量减少的可能机制。采用TUNEL法评价肾脏的凋亡,利用免疫组化法检测肾脏组织与凋亡相关的蛋白Bcl-2及Bax表达情况;Real-time PCR技术分析RAS中重要组成肾素及血管紧张素原的rnRNA水平表达及Western Blotting分析这两项指标的蛋白表达情况。第三部分:超声检查评价FGR胎儿生长发育指标包括双顶径、头围、腹围及股骨长度;测量胎儿双侧肾脏的长度、宽度及厚度,计算肾脏体积。了解肾脏大小与FGR的相关关系。结果:第一部分:肾脏发育情况研究FGR组胎儿肾脏重量、体积及肾单位数量较对照组明显减少,差异有显著性。对胎儿出生体重和肾单位数量之间的相关关系分析发现,出生体重和肾单位数量间存在显著正相关关系(r=0.809,P<0.001),回归系数预测出生体重每增加1kg,肾单位数量平均增加170,042个第二部分:探讨FGR胎儿肾单位数量减少的可能机制TUNEL法显示FGR组肾脏组织凋亡明显增加(P<0.01);促进凋亡蛋白Bax表达明显增加,抑制凋亡蛋白Bcl-2表达显著降低(P<0.01)。FGR组肾脏肾素mRNA及蛋白表达降低,差异有显著性(P<0.001);血管紧张素原的mRNA及蛋白表达与肾素表达相一致,在FGR组明显低于正常对照组,差异有显著性(P<0.001)第三部分:超声评价FGR胎儿的肾脏发育情况两组胎儿的各项生长指标比较,FGR组胎儿的双顶径、腹围及股骨长均小于非FGR组,差异有统计学意义(P<0.01)。FGR组胎儿的肾脏长度及总肾脏体积较非FGR组明显降低,差异有显著性(P<0.01)结论:1.FGR胎儿的肾脏肾单位数量显著降低,出生体重和肾单位数量间存在显著正相关关系,出生体重每增加1kg,肾单位数量平均增加170,042个。提示胎儿的不良宫内环境导致肾脏发育先天受损和低出生体重。低出生体重可以作为肾脏发育先天不足和发育程序化导致疾病易感性增加的临床标志。肾脏的保护要从宫内开始,强调产前监护对胎儿健康的重要性。2.FGR胎儿的肾脏凋亡明显增加,导致肾单位数量降低,胎儿的肾脏体积减小,改变了肾脏的形态学发育。3.FGR胎儿肾脏的肾素-血管紧张索系统的主要组成肾素和血管紧张素原的表达在基因水平和蛋白水平均显著降低,提示不良的宫内环境导致胎儿血压调节系统RAS的改变,不仅导致了肾脏的先天发育不足,而且在宫骨设定了血压调定点,高血压的发动可能从宫内开始,支持胎儿生长受限与先天性肾单位数量减少和将来高血压的发生相联系的假说。即胎儿期经历的不良因素具有双重作用,干扰生前的生长模式,建立了成人期对主要疾病易感的前期状态。4.FGR胎儿的超声评价发现其肾脏长度及体积显著小于正常发育胎儿,提示不良宫内环境与肾脏大小相关,肾脏大小可以作为肾单位数量的代替指标和肾脏发育的间接指标,超声可用来筛查程序化发育的高危儿童。
中文摘要第5-8页
Abstract第8-10页
缩略词表第13-15页
前言第15-18页
    研究现状、成果第15-16页
    研究目的、方法第16-18页
一、生长受限胎儿的肾脏发育研究第18-31页
    1 对象和方法第18-22页
    2 结果第22-24页
    3 讨论第24-29页
    4 小结第29-31页
二、生长受限胎儿肾单位数量减少的可能机制探讨第31-65页
    1 对象和方法第31-50页
    2 结果第50-59页
    3 讨论第59-64页
    4 小结第64-65页
三、超声评价生长受限胎儿肾脏发育的研究第65-72页
    1 对象和方法第65-66页
    2 结果第66-68页
    3 讨论第68-71页
    4 小结第71-72页
结论第72-73页
参考文献第73-87页
发表论文及科研情况第87-88页
综述 成人疾病发育起源的可能机制第88-108页
    综述参考文献第97-108页
致谢第108页
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