糖尿病是继心脑血管疾病及癌症之后严重威胁人类生命健康的第三大疾病。其主要的患病原因是由于胰岛素相对或绝对不足,以及靶细胞对胰岛素敏感性降低而引起代谢絮乱。Ⅱ型糖尿病是其主要的患病类型,占患者总人数的90%以上。但是到目前为止,Ⅱ型糖尿病的治疗还处于控制的阶段,不能从根本上改变其生理病理症状,因此开展Ⅱ型糖尿病药物的发现研究具有非常重要的意义。本篇论文采用了计算机辅助药物设计的方法,针对糖尿病的相关靶标β3-AR和GLP-1R进行了抗Ⅱ型糖尿病的药物设计研究。论文的第一章主要介绍计算机辅助药物设计的一些常用方法和策略。论文的第二章,我们基于35个训练集化合物构建了β3-AR的药效团模型,并通过测试集化合物活性预测和虚拟筛选的方法验证了模型的合理性。接着,我们用同源模建的方法以β2-AR的晶体结构为模板构建了β3-AR的三维模型并得到了验证。基于该模型以及β1-和β2-AR的晶体结构,我们采用分子对接的方法探索β3-AR激动剂具有选择性的原因。此外,我们把得到的药效团模型与对接的复合物模型进行叠合,查看药效团特征与关键性残基的匹配情况,进一步验证模型的合理性。论文的第三章,我们采用同源模建、分子对接以及分子动力学模拟的方法得到GLP-1受体的三维结构,为下一步的研究提供起始构象。同时对动力学模拟的结果进行NMA和PCA分析,了解内源性配体激动剂对GLP-1受体的作用原理。然后我们把Boc5/GLP-1R和Cpd1/GLP-1R体系动力学模拟平衡阶段最后5纳秒的平均结构用于构建虚拟筛选模型,对Specs化合物库和NCRC化合物库做了虚拟筛选,根据小分子的对接打分以及小分子与受体的作用模式,选取了一些化合物作为最终的命中分子。论文的第四章是对全文工作的总结。
