经皮给药系统(Transdermal and dermal delivery systems)是药剂学中一个新兴的领域,它在新技术、新剂型、新工艺中处于前沿的位置。药物经皮传递可以应用于治疗全身性疾病和皮肤局部疾病,有比其他剂型更加安全、有效、稳定和患者依从性好等优点。而对于皮肤病局部治疗药物来说,阻滞剂(Penetration retarder)可以将经皮给药处方中的有效成分更多的滞留在皮肤中,提高皮肤滞留量,而更少的进入血液循环,以避免不必要的副作用。本课题系统的研究皮肤病治疗药物壬二酸、甲硝唑局部给药系统,着重研究二醇类阻滞剂对其经皮效果的影响以及可能的形成机理。具体考察了药物分子的物理化学性质,建立了体外高效液相分析方法,研究了体外经皮实验方法,优化了经皮给药处方,确定了阻滞剂的种类及浓度,验证了阻滞剂可能的作用机理。本文对壬二酸局部给药系统进行了深入研究,确立了壬二酸体外分析方法,对壬二酸处方的经皮吸收条件设定和取样方法进行了深入研究。在壬二酸经皮处方优化的研究中,通过调节处方pH值改变壬二酸离子化程度,发现壬二酸离子化程度越高,生物利用度越高,起效部位滞留量也越大,此外,基质种类的筛选也对壬二酸的经皮渗透结果起到至关重要的作用,优化的处方与上市处方Finacea?相比,皮肤滞留量显著增加,且简化了工艺和辅料,降低了壬二酸在处方中的含量,显示了处方的优越性。在此基础上,将阻滞剂1, 4-环己二醇应用在溶解状态的壬二酸处方中,发现有非常显著性的阻滞效果,即接受液中的含量明显降低,而皮肤中的滞留量没有显著变化,说明在保证药效的同时降低了毒副作用发生的可能。而将此阻滞剂应用在壬二酸混悬状态的处方中时,没有发生显著性的阻滞效果,由此推测起效机理可能与皮肤结构有关。本文同时对甲硝唑局部给药系统进行了深入研究和优化,确立了甲硝唑体外分析方法,对其理化性质进行了考察,确定了科学有效的体外经皮渗透取样方法,将含有1, 4-环己二醇和1, 2-己二醇的壬二酸经皮处方应用于甲硝唑,发现仍有非常显著性的阻滞效果,后将处方中1, 2-己二醇的含量降低,阻滞率由原来的50%左右降低至20% (w/w)左右,说明1, 2-己二醇在该处方中起到了关键作用。将1, 2-己二醇从处方中去除,发现只有1, 4-环己二醇的处方对比空白处方没有阻滞效果,从而证明1, 2-己二醇与1, 4-环己二醇在甲硝唑的处方中起到了协同阻滞的作用。本文对阻滞剂的起效机理进行了深入研究,发现在此协同阻滞剂中,两种化合物之间氢键的形成,1, 2-己二醇的羟基位置、个数、碳链的长短以及1, 4-环己二醇的环状结构等都是形成协同阻滞效果的关键因素。通过大量实验结果,对协同阻滞剂的机理推测进行了验证,证明了此推测的合理性。这种发现为阻滞剂的深入研究及应用提供了新的实验证据,为发现新的阻滞剂打下了良好的基础,提供了重要的理论依据。
