Th17细胞及IL-17与糖尿病肾病的关系

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目的:(1)制备SD大鼠的糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)模型,检测Th17细胞亚群数量及IL-17的表达水平,探讨Th17细胞及IL-17在DN发病中的作用和DN的免疫炎症机制;(2)开展以医院为基础的病例对照研究,从细胞因子分泌水平和转录调控水平层面探讨IL-17与DN的关系,并在环境-行为-遗传-免疫因素的多变量模式下,探讨IL-17与2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者继发DN的关系,筛选T2DM继发DN及DN分期的预测因子。为探寻DN的炎性标志物,丰富和完善DM及其慢性并发症的“炎性学说”,开发针对Th17细胞的靶向免疫治疗提供参考;并为DN的早期预测、易感人群筛选以及开展有针对性的健康干预提供一定的理论依据。方法:(1)动物实验:尾静脉注射链脲佐菌素(STZ)制备DN大鼠模型。造模成功的大鼠按血糖和体重分层后,随机分为金芪治疗组、胰岛素治疗组和模型组,另选取正常大鼠作为对照。采用流式细胞术(FCM)检测各组外周血单核细胞(PBMCs)表面IL-23R+CD4+/CD4+比例,以了解Th17细胞的相对数量。采用酶联免疫吸附实验(ELISA)检测各组血浆IL-23、IL-17的水平;光镜和电镜下观察各组大鼠肾脏病理组织学改变。通过免疫组化法检测大鼠肾皮质内TNF-αTGF-β1和IL-17的表达。(2)以医院为基础的病例对照研究:研究对象共包括487名T2DM患者,其中病例组(DN)170人,对照组(未患DN的T2DM患者)317人。问卷调查研究对象的一般人口学信息、现病史、家族史、生活方式和行为习惯等项目,同时进行体格检查和实验室检查;采用ELISA检测血浆IL-17的水平;采用RT-PCR技术检测外周血中IL-17 mRNA的表达水平。采用非条件Logistic回归模型、有序资料的累积Logit模型筛选DN及DN分期的危险因素,构建基于环境-行为-遗传-免疫因素的多变量预测模型。结果:(1)动物实验:成功建立了STZ诱导的DN大鼠模型,实验过程中各组大鼠胰岛功能未出现自发性恢复。模型组大鼠的尿微量白蛋白排出量高于正常对照组,成模18周时SD大鼠已经出现了DN的早期临床表现。外周血中IL-23R+CD4+/CD4+比例、血浆IL-17、IL-23水平在DM组中高于对照组,DN大鼠肾皮质中IL-17亦存在高表达。Th17细胞及炎性因子IL-17、IL-23对尿微量白蛋白产生正向影响。DN大鼠肾皮质TGF-β1和TNF-α表达量均高于正常对照组。TGF-β、TNF-a表达水平与血浆IL-23R+CD4+/CD4+细胞比例呈正相关,与血浆IL-17浓度、肾脏IL-17表达水平亦存在正相关。提示Th17细胞分化及其参与的炎性反应过程可能与DN的进展有关。(2)以医院为基础的病例对照研究:血浆IL-17水平、外周血IL-17mRNA表达水平在临床白蛋白尿组最高,其次是微量白蛋白尿组,正常白蛋白尿组最低,提示IL-17可能与DN的进展有关。DM病程长、并发视网膜病变、血压控制不良、中心性肥胖、血浆IL-17水平升高与T2DM继发DN的高风险有关。分别构建了T2DM患者继发DN及DN分期的多因素预测模型。预测模型的灵敏度、特异度较高,预测性能较好。结论:T2DM继发DN是多因素共同作用的结果,Th17细胞参与的炎性反应机制可能是DN持续发展的关键因素,IL-17可能参与了DN的发病过程。
中文摘要第4-6页
Abstract第6-7页
缩略语第10-11页
前言第11-17页
    研究现状、成果第11-15页
    研究目的、方法第15-17页
一、Th17细胞及IL-17等炎性因子与DN关系的动物实验研究第17-57页
    1.1 材料和方法第17-24页
        1.1.1 材料和仪器第17-19页
        1.1.2 实验方法第19-24页
        1.1.3 统计分析方法第24页
    1.2 结果第24-49页
        1.2.1 成功制备DN大鼠模型第24-28页
        1.2.2 各组大鼠肾重/体重比值的比较第28页
        1.2.3 各组大鼠生化指标的比较第28-31页
        1.2.4 各组大鼠血清胰岛素的比较第31-32页
        1.2.5 各组大鼠外周血IL-23R+CD4+/CD4+T细胞比例的比较第32-34页
        1.2.6 各组大鼠血浆IL-17、IL-23水平的比较第34-37页
        1.2.7 各组大鼠肾脏病理形态学结果第37-40页
        1.2.8 各组大鼠肾脏IL-17、TGF-β1、TNF-α表达水平的比较第40-45页
        1.2.9 指标间的关联性分析第45-49页
    1.3 讨论第49-55页
        1.3.1 STZ诱导下DN大鼠模型的制备第49-50页
        1.3.2 实验中各项生化指标的变化第50-51页
        1.3.3 免疫、炎症与DN第51-55页
        1.3.4 DN模型大鼠的肾脏病理形态学变化第55页
    1.4 小结第55-57页
二、IL-17及其它因素与DN关系的病例对照研究第57-100页
    2.1 对象和方法第57-68页
        2.1.1 研究对象的选择第57-59页
        2.1.2 资料的收集第59-63页
        2.1.3 血标本的采集和保存第63页
        2.1.4 实验室方法和步骤第63-67页
        2.1.5 统计分析方法第67-68页
    2.2 结果第68-87页
        2.2.1 病例与对照的基本特征分布第68-69页
        2.2.2 DM疾病特征及治疗措施等与DN第69-70页
        2.2.3 DM的并发症与DN第70-71页
        2.2.4 高血压、高脂血症与DN第71页
        2.2.5 疾病家族史与DN第71-72页
        2.2.6 行为方式、生活习惯与DN第72-73页
        2.2.7 肥胖与DN第73-74页
        2.2.8 调查时的血压水平与DN第74-75页
        2.2.9 调查时的血液生化指标与DN第75-76页
        2.2.10 IL-17与DN第76-81页
        2.2.11 拟合环境-行为-遗传-免疫因素的DN预测模型第81-84页
        2.2.12 拟合环境-行为-遗传-免疫因素的DN分期预测模型第84-87页
    2.3 讨论第87-98页
        2.3.1 关于研究方法和分析方法第87-89页
        2.3.2 质量控制第89-90页
        2.3.3 T2DM患者发生DN的危险因素第90-98页
    2.4 小结第98-100页
全文结论第100-102页
论文创新点第102-103页
参考文献第103-116页
发表论文和参加科研情况说明第116-117页
附录第117-118页
综述 糖尿病肾病炎性相关因素研究进展第118-139页
    综述参考文献第130-139页
致谢第139页
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