本篇论文根据国家食品药品监督管理总局的药物安全性评价研究相关指导原则,对新型抗肝癌化合物中期因子反义寡核苷酸纳米脂质体(MK-ASODNs)进行了安全性研究。中期因子反义寡核苷酸纳米脂质体Beagle犬单次静注给药毒性实验:Beagle犬8只,雌雄各半,分为给药组(2(?),2(?))和溶媒对照组(2(?),2(?)),采用累积剂量法。实验过程中进行死亡和濒死观察,临床观察,体重、摄食量记录,心电图、体温、眼科检查,临床病理学和组织病理学检测。实验结果:MK-ASODNs在Beagle犬上静脉注射11.12 mg/kg最大剂量时未出现死亡,同时剂量为11.12 mg/kg时出现明显毒性反应。因此MK-ASODNs在Beagle犬单次给药毒性实验上最大耐受剂量(MTD)>11.12 mg/kg。中期因子反义寡核苷酸纳米脂质体Beagle犬重复静注给药4周毒性实验:Beagle犬40只,雌雄各半,分为低、中、高剂量组和生理盐水溶媒对照组,每组5(?),5(?)。实验过程中进行死亡和濒死观察,临床观察,体重、摄食量记录,心电图、体温、眼科检查,临床病理学和组织病理学检测。实验结果:组织病理学检查发现4.0 mg/kg高剂量组给药期间胃、肠道、肾、肺、肝、胸腺、骨髓脏器发生病变,但在恢复期结束时病变明显减轻。因此MK-ASODNs静脉注射的Beagle犬主要毒性靶器官为胃、肠道、肾、肺、肝、胸腺、骨髓,最高非严重毒性剂量(HNSTD)为4.0 mg/kg。中期因子反义寡核苷酸纳米脂质体安全药理学实验:Beagle犬24只,雌雄各半,分为低、中、高剂量组和生理盐水溶媒对照组,每组3(?),3(?)。实验过程中进行心电、血压及呼吸指标检测。ICR小鼠150只,雌雄各半,分为3批,用于小鼠自发活动实验、小鼠转棒实验和戊巴比妥钠催眠作用影响实验。每批50只,雌雄各半,分为分为低、中、高剂量组和生理盐水溶媒对照组,每组25(?),25(?)。实验过程中进行中枢神经指标检测。实验结果:Beagle犬安全药理实验中8.0 mg/kg高剂量组动物6小时心电图中QRS间期数据与溶媒对照组动物比较有显著性下降(P<0.05)。2.0mg/kg低剂量组、4.0mg/kg中剂量组在心电、血压及呼吸指标与溶媒对照组比较均无统计学差异(P>0.05)。ICR小鼠安全药理实验中小鼠转棒实验未见受试物相关的转棒掉落时间的改变。小鼠自发活动实验中,50.0mg/kg高剂量组动物自发活动行走路程、平均速度显著低于溶媒对照组(P<0.05)。戊巴比妥钠催眠作用影响实验中,50.0 mg/kg高剂量组动物入睡只数、入睡潜伏期和入睡持续时间显著高于溶媒对照组(P<0.01)。而12.5 mg/kg低剂量组和25.0 mg/kg中剂量组在中枢神经指标上与溶媒对照组比较均无统计学差异(P>0.05)。因此Beagle犬单次静脉注射对心血管系统和呼吸系统的未观察到临床不良反应剂量水平(NOAEL)为4.0 mg/kg。ICR小鼠静脉注射给予MK-ASODNs对中枢神经系统的NOAEL为25.0 mg/kg。
