白1978年Naatanen等科学家发现了听觉的失匹配负波(Mismatch Negativity:MMN)这现象以来,失匹配负波就成为了认知神经科学研究的一个热点问题。从近年来听觉失匹配负波在临床研究中的应用可以看出,听觉失匹配负波作为对患者意识水平的准确预测是令人意外的。这也表明失匹配负波这一指标在临床研究及应用方面已经初露头角。那么,利用有效的伤害性感受失匹配负波信号作为一个客观的探测指标来服务于疼痛临床研究可以克服患者认知、语言表达、情绪情感等因素对疼痛测量准确性的影响,对帮助医生更准确、高效的诊断和测量疼痛,并有效选择镇痛手段都有很大帮助,对于疼痛的临床治疗也有非常深远的意义。除了听觉模态之外,不同感觉模态的失匹配负波现象也逐步得到研究验证(例如：视觉,触觉),然而在痛觉模态,失匹配负波还是鲜有涉及的领域。这主要是由于失匹配负波本身特有的电生理学特性,即已有研究表明其具有很低的信噪比,即使在研究最广泛的听觉模态中,一些被试MMN脑电响应的平均波幅尚且不高于5μV。相比于听觉MMN脑电响应,非伤害性触觉系统和伤害性感受系统的MMN脑电响应的信噪比更低,在单个被试水平上甚至没有一个清晰的失匹配负波波峰,因此探测伤害性系统的MMN脑电响应非常困难。本研究拟通过两个实验(即两个层面：实验设计的改进和数据分析的优化)来提取稳定的伤害性感受失匹配负波。实验一试探性地证明伤害性感受MMN现象的存在；实验二通过改进实验范式和优化数据分析方法进一步探讨伤害性感受MMN的形成机制。实验一为被试内设计,共有两种注意条件：一种要求被试将注意力集中在感觉刺激上(积极注意条件active condition),另一种要求被试将注意力从感觉刺激上转移开(消极注意条件passive condition)。非伤害性触觉刺激与伤害性感受刺激分别在不同的block呈现。通过巡回范式的设计将一连串非伤害性触觉刺激或伤害性感受刺激分别传递到被试左手或右手手背的侧部(lateral, L),中部(median, L),和腕部(wrist, W)三个位置上,由此来诱发非伤害性触觉失匹配负波以及伤害性感受失匹配负波。即每一串刺激中第一个刺激是偏差刺激,始于三个手部位置中的一个,该刺激串结束后,进入另一个手部位置刺激串的输出。每一串刺激都由4-8个相同的重复刺激(刺激数目在所有刺激串中随机分布)组成,刺激呈现的时间间隔是1000ms。实验一中,我们主要获得了三项发现。首先,在非伤害性触觉感受诱发电位和伤害性感受诱发电位中,失匹配主效应(偏差刺激,标准刺激)显著存在于三个空间区域内,即双侧颞叶区域以及中央区域(图2,4)。其次,我们提取了失匹配主效应在显著的空间兴趣区内的波形以及波幅。我们发现失匹配主效应在由非伤害性刺激以及伤害性刺激所诱发的早期和晚期的脑电响应中都显著。同时也表明了不论注意是否对脑电响应具有影响作用,非伤害性触觉诱发电位和伤害性诱发电位对规律的破坏都具有较高的敏感性(图3,5)。最后,在失匹配主效应所在的空间兴趣区内,根据普遍接受的MMN出现的潜伏期区间(100-250ms),我们提取了仅受失匹配因素影响而不受注意因素影响的波幅(图6)。综上所述,这些发现表明,(1)如同非伤害性触觉感受失匹配负波一样,伤害性刺激也可以引发失匹配大脑响应,但是也不能忽视注意的影响作用。(2)非伤害性触觉失匹配响应与伤害性感受失匹配响应的头皮地形图很相似,但是二者的头皮地形图在施加刺激的对侧大脑颞叶区域和同侧大脑颞叶区域的响应起始时间上却有质的区别。实验二依然是被试内设计,共有两种注意条件：一种是要求被试将注意集力中在感觉刺激上(积极注意条件active condition),另一种要求被试将注意力从感觉刺激上转移开(消极注意条件passive condition)。同样采用巡回范式的设计。与实验一设计的不同点在于,实验二中有三种感觉刺激,分别为听觉刺激,非伤害性触觉刺激,伤害性感觉刺激。三种感觉模态(听觉,非伤害性触觉,伤害性感受)的刺激呈现在同一block中,且遵守连续的两个刺激串不能来自同一感觉模态的原则,以伪随机的方式排列三种感觉刺激串。通过三种刺激的感觉模态的改变作为巡回范式的变量,即每一串刺激中第一个刺激是偏差刺激,始于一种感觉模态(听觉,非伤害性触觉,或伤害性感受),随着刺激的重复成为标准刺激。该刺激串结束后,进入另一感觉模态的刺激串的刺激输出。每个刺激串中有11-15个具有相同物理特性的刺激(来自于同一感觉模态的相同感觉刺激),刺激间的时间间隔为1000ms,每个刺激串中刺激数目也以伪随机的方式排布。实验二提供了在不同感觉模态提取失匹配负波有效且可靠的方法,且表明感觉记忆痕的形成以及偏差刺激探测在某种程度上是感觉模态特异的。总结起来我们主要有四项发现：(1)不同感觉刺激引发的失匹配负波响应可以用基于地形图的分段分析方法来提取。即使在脑电响应中没有清晰的波峰时,使用这种分析方法也能够将与失匹配负波功能相关的脑电活动提取出来。(2)三种感觉模态中的刺激重复两次后(至少两次)标准刺激便可以形成(即在第三个刺激位置之后的刺激响应之间差别微小),不论是否注意感觉刺激,也不论刺激串前是何种感觉模态的刺激串。(3)一旦稳定的标准刺激形成后,其后刺激串中的偏差刺激(刺激串中第一个刺激)会受到前面感觉模态的影响。(4)在同一感觉模态中,积极注意和消极注意条件下的失匹配负波的波幅有较强的相关关系,而在不同的感觉模态间这种相关关系并不存在。本研究通过两个实验研究证实了伤害性感受失匹配负波的存在,详细描述了伤害性感受失匹配负波的潜伏期区间、波形、头皮地形图,并开发了提取失匹配负波可靠的、高效的方法。又通过对比听觉以及非伤害性触觉模态的MMN脑电响应,进一步探讨了失匹配负波内在神经生理学机制。本研究成功的证实了伤害性感受失匹配负波的存在,填补了在痛觉领域失匹配负波研究的空白,对于失匹配负波在多种感觉通道的研究有补充作用。另外,伤害性感受失匹配负波作为客观的神经生理学指标,为慢性疼痛患者在非注意情况下的疼痛处理机制研究提供了良好的观察治疗手段,在疼痛的临床治疗方面具有非常重要的意义。
