双功能化手性相转移催化剂的合成及其在不对称反应中的应用

相转移催化论文 多重氢键论文 方酰胺论文 不对称氟代论文
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本论文基于金鸡纳碱骨架合成了三类新型的双功能化相转移催化剂和部分文献已知的催化剂,并将这些催化剂应用于β-羰基酯的不对称氟代和nitroMannich反应中去。具体分为以下三部分内容。(1)合成了首例以金鸡纳碱、氨基酸和反式环己二胺为手性骨架含有方酰胺的季铵盐类相转移催化剂,并将这些催化剂应用于β-羰基酯的不对称氟代反应,其中,金鸡纳碱衍生的催化剂显示出了最好的催化效果,所得产物具有很高的收率以及中等到良好的对映选择性(56-76%ee)。控制实验证明了方酰胺部分和季铵化部分对反应取得中等到良好的对映选择性都是很重要的,表明该催化体系是双功能化催化体系。(2)从金鸡纳碱和手性氨基醇出发合成了首例的含有多重氢键给体的季铵盐类相转移催化剂。其中奎宁、L-苯甘氨醇组合和奎尼丁、D-苯甘氨醇组合衍生的催化剂在α-氨基砜的不对称nitro-Mannich反应中显示出非常高效的催化性能。我们发现这两种催化剂在催化反应中都给出了很广的底物范围,另外也证明了引入多重氢键可以减少金鸡纳碱假对映异构的不利影响,两种对映体都可以以很高的对映选择性和非对映选择性获得(90-99%ee,13:1-99:1 dr)。控制实验证明该催化剂中多重氢键部分和季铵化部分对反应取得高的选择性都是非常重要的,表明该催化体系是双功能化催化体系。(3)合成了4个已知的奎宁衍生的相转移催化剂,合成了7个新型的含有脲基团的相转移催化剂和1个含有硫脲基团的相转移催化剂。从2-巯基吡啶出发经两步反应合成了吡啶-2-亚磺酰胺,从甲基取代的2-溴吡啶出发经三步反应合成了另外四个甲基取代的吡啶-2-亚磺酰胺,从2-氯喹啉出发经三步反应合成了喹啉-2-亚磺酰胺,使用这六个新颖的亚磺酰胺和苯乙酮先缩合后氧化合成了六个新型的酮亚胺底物。我们分别考察了这六个底物在nitro-Mannich反应中的效果,通过控制实验条件,发现6-甲基-2-巯基吡啶衍生的酮亚胺底物为最优底物,之后对该反应进行了一系列条件的优化,详细考察了催化剂,碱,浓度,温度和溶剂。在催化剂的优化过程中发现催化剂中的脲氢键给体和季铵化部分对于反应获得高的对映选择性都是至关重要的,表明该催化体系是双功能化催化体系。发现带有硫脲基团的催化剂和相应的带有脲基团的催化剂相比可以给出更好的催化效果,反应在-30℃下反应48 h,可以取得95%的收率和93%的ee值。
摘要第4-6页
Abstract第6-7页
第一章 绪论第13-30页
    1.1 引言第13-14页
    1.2 双功能化相转移催化第14页
    1.3 手性季铵盐催化第14-23页
    1.4 手性季鏻盐催化第23-27页
    1.5 其它类型的相转移催化剂第27-29页
    1.6 论文选题的目的和意义第29-30页
第二章 含有方酰胺的手性相转移催化剂的合成及其在 β-羰基酯的不对称氟代反应中的应用第30-54页
    2.1 引言第30-31页
    2.2 实验部分第31-49页
        2.2.1 实验仪器与试剂第32-34页
        2.2.2 催化剂的合成第34-38页
            2.2.2.1 化合物 2-1 的合成第34-35页
            2.2.2.2 L-叔亮氨酸衍生的伯胺三级胺 2b的合成第35-36页
            2.2.2.3 9-氨基9脱氧表奎宁 2c的合成第36页
            2.2.2.4 (R, R)-反式环己二胺衍生的方酰胺 3a的合成第36-37页
            2.2.2.5 L-叔亮氨酸衍生的方酰胺 3b的合成第37页
            2.2.2.6 奎宁衍生的方酰胺 3c的合成第37页
            2.2.2.7 3,5-二叔丁基苄溴的制备第37-38页
            2.2.2.8 方酰胺相转移催化剂 2-4 的合成第38页
        2.2.3 底物的合成第38-40页
            2.2.3.1 N-Boc-吡咯的合成第39页
            2.2.3.2 5a,5b,5e,5g的合成第39页
            2.2.3.3 5c,5d,5f,5h的合成第39-40页
        2.2.4 优化条件下催化 β-羰基酯的不对称氟代反应第40页
        2.2.5 催化剂合成中间体的表征数据第40-42页
        2.2.6 催化剂的表征数据第42-45页
        2.2.7 不对称氟代产物的表征数据第45-49页
    2.3 结果与讨论第49-53页
        2.3.1 条件优化第49-51页
        2.3.2 底物拓展第51-52页
        2.3.3 机理研究第52-53页
    2.4 本章小结第53-54页
第三章 金鸡纳碱衍生的含有多重氢键给体的相转移催化剂的合成及其在 α-氨基砜的nitro-Mannich反应中的应用第54-95页
    3.1 引言第54-60页
    3.2 实验部分第60-87页
        3.2.1 实验仪器与试剂第60-62页
        3.2.2 催化剂的合成方法第62-63页
            3.2.2.1 三级胺脲 3-7 的合成第63页
            3.2.2.2 催化剂 3-8 的合成第63页
        3.2.3 底物的合成第63-64页
        3.2.4 优化条件下催化不对称nitro-Mannich反应第64页
        3.2.5 三级胺脲的表征数据第64-70页
        3.2.6 催化剂 3-8 和催化剂 3-9 的表征数据第70-76页
        3.2.7 不对称nitro-Mannich反应产物的表征数据第76-87页
    3.3 结果与讨论第87-93页
        3.3.1 条件优化第87-89页
        3.3.2 底物拓展第89-92页
        3.3.3 机理控制实验第92-93页
    3.4 本章小结第93-95页
第四章 相转移催化未活化酮衍生亚胺的不对称nitro-Mannich反应第95-143页
    4.1 引言第95-105页
        4.1.1 酮亚胺的消旋nitro-Mannich反应第95-97页
        4.1.2 手性助剂控制酮亚胺的nitro-Mannich反应第97-98页
        4.1.3 手性催化酮亚胺的nitro-Mannich反应第98-105页
    4.2 实验部分第105-134页
        4.2.1 实验仪器与试剂第105-107页
        4.2.2 催化剂的合成第107-112页
            4.2.2.1 催化剂 13a,13e-13k的合成第107-108页
            4.2.2.2 催化剂 13b的合成第108-109页
            4.2.2.3 催化剂 13c的合成第109-110页
            4.2.2.4 催化剂 13d的合成第110-111页
            4.2.2.5 催化剂 13l的合成第111-112页
            4.2.2.6 催化剂 4d,4e,8f的合成第112页
        4.2.3 底物的合成第112-117页
            4.2.3.1 吡啶2磺酰胺的合成第113页
            4.2.3.2 甲基取代的 2-巯基吡啶或者 2-巯基喹啉的合成第113-114页
            4.2.3.3 吡啶2亚磺酰胺或者喹啉2亚磺酰胺的合成第114-115页
            4.2.3.4 N-亚磺酰基酮亚胺 4-14的合成第115-116页
            4.2.3.5 N-磺酰基酮亚胺 4-15的合成第116页
            4.2.3.6 N-磺酰基酮亚胺 15g和 15h的合成第116-117页
        4.2.4 优化条件下催化不对称nitro-Mannich反应第117页
        4.2.5 部分中间体和催化剂的表征数据第117-125页
        4.2.6 部分中间体和底物的表征数据第125-133页
        4.2.7 不对称nitro-Mannich反应产物的表征数据第133-134页
    4.3 结果与讨论第134-141页
        4.3.1 条件优化第134-141页
            4.3.1.1 底物的筛选第134-135页
            4.3.1.2 催化剂的筛选第135-137页
            4.3.1.3 碱、浓度和温度的筛选第137-138页
            4.3.1.4 溶剂的筛选第138-139页
            4.3.1.5 催化剂的再优化第139-141页
    4.4 本章小结第141-143页
第五章 结论第143-145页
参考文献第145-157页
新化合物一览表第157-160页
附录 1 NMR谱图第160-249页
附录 2 HPLC谱图第249-280页
作者简介及攻读博士学位期间发表论文第280-281页
致谢第281页
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