炎症相关因子和microRNAs在胃MALT淋巴瘤中发病机制的探讨

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目的:MicroRNA是一类内源性、不编码蛋白的RNA,长约19-25个核苷酸长度,通过碱基配对原则结合到靶mRNA的3’UTR,进而降解靶mRNA或抑制靶mRNA的翻译,从而发挥生物学效应。microRNA发挥着抑癌基因或致癌基因的双重效应,涉及到肿瘤的新陈代谢、细胞增殖及凋亡、肿瘤侵袭等多个方面,在肿瘤的发生发展中起着至关重要的作用,不同的肿瘤有着不同的microRNA表达谱。胃MALT淋巴瘤占MALT淋巴瘤的40%-60%。研究表明,HP感染引起的胃黏膜淋巴细胞增生是MALT淋巴瘤病变基础,部分胃MALT淋巴瘤抗HP治疗可达到临床完全缓解。目前对于microRNA在慢性炎症向肿瘤转化过程中的作用尚未完全明确。本研究在胃MALT淋巴瘤中对胃MALT淋巴瘤中microRNA表达变化及发病机制进行了初步研究,为MALT淋巴瘤的预防、和靶向治疗提供了一定的理论依据和实验数据。方法:(1)检测microRNA在胃MALT淋巴瘤肿瘤组织及瘤旁组织中表达谱的差异。①收集长海医院11例胃MALT淋巴瘤病例,根据HE形态、免疫标记,结合WHO2008淋巴血液系统肿瘤诊断标准确定为胃MALT淋巴瘤。②采用微阵芯片技术检测microRNA表达谱变化。分别提取肿瘤及瘤旁组织总RNA,然后进行microRNA芯片筛查及数据分析。③采用实时定量RT-PCR技术检测14例胃MALT淋巴瘤肿瘤组织及瘤旁组织基因microRNA-188-5p、microRNA-134、microRNA-150、microRNA-100、microRNA-378、microRNA-155六条基因的表达差异。用SYBR Green Realtime PCRMaster Mix实时定量PCR扩增,U6作为内参,3个复孔。以2-△Ct计算6条基因的肿瘤及瘤旁组织相对表达量。④根据患者临床资料,利用SPSS13.0软件包分析microRNA与患者预后的关系。(2)microRNA差异表达基因的靶基因蛋白检测:①通过(http://www.mirbase.org/and http://www. targetscan.org/)查出miR-100及miR-378两条基因的靶基因分别是TNFAIP8、SMARCA5和MMP14、MAPK1。②选取50例胃MALT淋巴瘤手术病人的肿瘤及瘤旁病理组织,采用LSAB法检测MAPK1、TNFAIP8、SMARCA5和MMP14的表达。结果:(1)检测microRNA在胃MALT淋巴瘤肿瘤组织及瘤旁组织中表达谱的差异结果:①microRNA基因芯片分析结果:表达量相差两倍以上定为表达有差异,肿瘤组织中表达上调的基因有:microRNA-15a、microRNA-155、microRNA-16、microRNA-100、microRNA-142-3P、microRNA-150。表达下调的基因有:microRNA-375、microRNA-188-5p、microRNA-663、microRNA-134、microRNA-31、microRNA-1246、microRNA-200c、microRNA-12245p、microRNA-378、microRNA-200b。②RT-PCR结果分析结果: microRNA-188-5p肿瘤VS瘤旁:8.52±0.91VS9.05±1.03, P>0.05; microRNA-100肿瘤VS瘤旁;6.83±1.18VS6.92±1.36,P>0.05;microRNA-150肿瘤VS瘤旁:4.78±1.37VS5.32±1.34,P>0.05; microRNA-378肿瘤VS瘤旁:9.13±1.04VS7.38±1.44,P<0.05; microRNA-134肿瘤VS瘤旁:12.92±1.05VS12.46±1.06,P>0.05; miR-155肿瘤VS瘤旁:8.52±0.92VS9.05±1.03,P>0.05。③利用SPSS软件分析包,对患者临床资料进行卡方检验,miRNA-378对于有无胃溃疡P=0.01。miRNA-100对于HP阳性P=0.05,miRNA-155对于有无侵犯肌层P=0.03.(2)microRNA差异表达基因的靶基因蛋白检测结果免疫组化检测结果显示肿瘤组织中,microRNA-378和microRNA-100的靶基因蛋白MAPK1、TNFAIP8、MMP14呈低表达, SMARCA5呈高表达。结论:(1)胃MALT淋巴瘤中肿瘤组织与瘤旁组织之间microRNA表达谱具有差异性,其中16条基因具有显著差异表达。(2)胃MALT淋巴瘤中,miR-378肿瘤组织表达较瘤旁组织表达高,具有统计学意义;miR-378表达和患者胃溃疡的发生有关;HP感染可能是通过miR-100表达升高导致淋巴瘤的发生;miR-155对于患者肿瘤侵袭性有关。(3)miR-378基因导致胃溃疡可能是通过靶基因MMP14、MAPK1蛋白表达实现的,HP感染可能增加了miR-100基因的表达,进一步激活了TNFAIP8、SMARCA5基因表达,导致肿瘤的发生。
摘要第5-7页
Abstract第7-9页
缩略词表第10-11页
前言第11-17页
    参考文献第13-17页
第一部分 胃MALT淋巴瘤及瘤旁组织中microRNA表达谱差异第17-35页
    一、材料和方法第17-21页
    二、结果第21-30页
    三、讨论第30-32页
    参考文献第32-35页
第二部分 靶基因蛋白在胃MALT淋巴瘤及瘤旁组织中表达第35-47页
    一、材料和方法第35-38页
    二、结果第38-41页
    三、讨论第41-43页
    参考文献第43-47页
综述第47-56页
    参考文献第52-56页
致谢第56页
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