非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂的研究--Ⅰ:Naph-DAPYs的分子设计、合成及构效关系研究 Ⅱ:CH_2-DAPYs的先导优化、合成及构效关系研究
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二芳基嘧啶类衍生物(DAPYs)是一类非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂,因其高效低毒尤其是广泛的抗临床变异病毒株的特点,近年来成为抗HIV药物研究的热点之一。本论文第一章综述了DAPY类逆转录酶抑制剂的构效关系研究进展,总结了该类化合物的构效关系。本论文第二章基于DAPYs/HIV-1 RT复合物晶体结构的分析,结合已知的DAPY类NNRTIs的构效关系,设计合成了34个Naph-DAPY类系列衍生物(DSM01-DSM34)并测试了它们的抗HIV生物活性。其中,化合物DSM23显示出最佳的抗病毒活性(EC50 (HIV-1ⅢB)=2.35nM, EC50 (RES056)=6.57μM, EC50 (HIV-2)=15.94μM)。本论文第三章基于Autodock对接的DAPYs/HIV-1 RT复合物理论模型的分析,结合前期工作总结的DAPY类NNRTIs的构效关系,设计合成19个了C(=NOH)-DAPY类系列衍生物(DSM35-DSM53)并测试了它们的抗HIV病毒活性。其中,化合物DSM48显示出最佳的生物活性(EC50(HIV-1ⅢB)=0.025μM, EC50 (RES056)=8.72μM, EC50 (HIV-2)=8.31μM。本论文建立了目标化合物的3D-QSAR (CoMFA和CoMSIA)模型,从立体、静电和疏水作用等方面初步探讨了目标化合物的构效关系。
摘要 | 第7-8页 |
Abstract | 第8页 |
第一章 DAPY类非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂研究进展 | 第9-38页 |
第一节 引言 | 第9-22页 |
1.1 HIV-1的结构和生命周期 | 第9-13页 |
1.2 HIV-1 RT的结构和功能 | 第13-14页 |
1.3 HIV-1 RT抑制剂的分类 | 第14-19页 |
1.4 非核苷类逆转录酶抑制剂的作用机制及抗耐药性 | 第19-22页 |
第二节 DAPY类HIV-1逆转录酶抑制剂研究进展 | 第22-31页 |
2.1 从α-APAs到DAPYs | 第22-23页 |
2.2 DAPY类衍生物构效关系研究进展 | 第23-28页 |
2.3 DAPY类衍生物的抗耐药性研究 | 第28-30页 |
2.4 DAPYs的构效关系总结 | 第30-31页 |
参考文献 | 第31-38页 |
第二章 Naph-DAPY类系列衍生物的分子设计、合成及构效关系研究 | 第38-74页 |
第一节 Naph-DAPY类系列衍生物的分子设计 | 第39-42页 |
第二节 Naph-DAPY类系列衍生物的合成 | 第42-58页 |
2.1 Naph-DAPY类目标化合物的合成路线 | 第42-43页 |
2.2 实验部分 | 第43-58页 |
第三节 Naph-DAPY类系列衍生物的构效关系总结 | 第58-69页 |
本章小结 | 第69-70页 |
参考文献 | 第70-74页 |
第三章 CH_2-DAPYs的先导优化、合成及构效关系研究 | 第74-100页 |
第一节 CH_2-DAPY类系列衍生物的先导优化 | 第75-77页 |
第二节 C(=NOH)-DAPY类系列衍生物的合成 | 第77-90页 |
2.1 C(=NOH)-DAPY类目标化合物的合成路线 | 第77-78页 |
2.2 实验部分 | 第78-90页 |
第三节 C(=NOH)-DAPY类系列衍生物的构效关系总结 | 第90-98页 |
本章小结 | 第98页 |
参考文献 | 第98-100页 |
第四章 目标化合物的3D-QSAR研究 | 第100-113页 |
第一节 计算方法 | 第100-105页 |
第二节 结果与讨论 | 第105-111页 |
本章小结 | 第111-112页 |
参考文献 | 第112-113页 |
第五章 论文总结与展望 | 第113-117页 |
博士期间发表论文 | 第117-118页 |
致谢 | 第118-119页 |
附录 部分目标化合物谱图 | 第119-196页 |
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