非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂的研究--Ⅰ:Naph-DAPYs的分子设计、合成及构效关系研究 Ⅱ:CH_2-DAPYs的先导优化、合成及构效关系研究

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二芳基嘧啶类衍生物(DAPYs)是一类非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂,因其高效低毒尤其是广泛的抗临床变异病毒株的特点,近年来成为抗HIV药物研究的热点之一。本论文第一章综述了DAPY类逆转录酶抑制剂的构效关系研究进展,总结了该类化合物的构效关系。本论文第二章基于DAPYs/HIV-1 RT复合物晶体结构的分析,结合已知的DAPY类NNRTIs的构效关系,设计合成了34个Naph-DAPY类系列衍生物(DSM01-DSM34)并测试了它们的抗HIV生物活性。其中,化合物DSM23显示出最佳的抗病毒活性(EC50 (HIV-1ⅢB)=2.35nM, EC50 (RES056)=6.57μM, EC50 (HIV-2)=15.94μM)。本论文第三章基于Autodock对接的DAPYs/HIV-1 RT复合物理论模型的分析,结合前期工作总结的DAPY类NNRTIs的构效关系,设计合成19个了C(=NOH)-DAPY类系列衍生物(DSM35-DSM53)并测试了它们的抗HIV病毒活性。其中,化合物DSM48显示出最佳的生物活性(EC50(HIV-1ⅢB)=0.025μM, EC50 (RES056)=8.72μM, EC50 (HIV-2)=8.31μM。本论文建立了目标化合物的3D-QSAR (CoMFA和CoMSIA)模型,从立体、静电和疏水作用等方面初步探讨了目标化合物的构效关系。
摘要第7-8页
Abstract第8页
第一章 DAPY类非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂研究进展第9-38页
    第一节 引言第9-22页
        1.1 HIV-1的结构和生命周期第9-13页
        1.2 HIV-1 RT的结构和功能第13-14页
        1.3 HIV-1 RT抑制剂的分类第14-19页
        1.4 非核苷类逆转录酶抑制剂的作用机制及抗耐药性第19-22页
    第二节 DAPY类HIV-1逆转录酶抑制剂研究进展第22-31页
        2.1 从α-APAs到DAPYs第22-23页
        2.2 DAPY类衍生物构效关系研究进展第23-28页
        2.3 DAPY类衍生物的抗耐药性研究第28-30页
        2.4 DAPYs的构效关系总结第30-31页
    参考文献第31-38页
第二章 Naph-DAPY类系列衍生物的分子设计、合成及构效关系研究第38-74页
    第一节 Naph-DAPY类系列衍生物的分子设计第39-42页
    第二节 Naph-DAPY类系列衍生物的合成第42-58页
        2.1 Naph-DAPY类目标化合物的合成路线第42-43页
        2.2 实验部分第43-58页
    第三节 Naph-DAPY类系列衍生物的构效关系总结第58-69页
    本章小结第69-70页
    参考文献第70-74页
第三章 CH_2-DAPYs的先导优化、合成及构效关系研究第74-100页
    第一节 CH_2-DAPY类系列衍生物的先导优化第75-77页
    第二节 C(=NOH)-DAPY类系列衍生物的合成第77-90页
        2.1 C(=NOH)-DAPY类目标化合物的合成路线第77-78页
        2.2 实验部分第78-90页
    第三节 C(=NOH)-DAPY类系列衍生物的构效关系总结第90-98页
    本章小结第98页
    参考文献第98-100页
第四章 目标化合物的3D-QSAR研究第100-113页
    第一节 计算方法第100-105页
    第二节 结果与讨论第105-111页
    本章小结第111-112页
    参考文献第112-113页
第五章 论文总结与展望第113-117页
博士期间发表论文第117-118页
致谢第118-119页
附录 部分目标化合物谱图第119-196页
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