硅基纤维素杂化微球和自具微孔手性材料的制备及在手性分离中的应用

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随着对手性药物对映体药理及毒理学分子作用机制的深入认识,手性对映体的分离、分析及检测已愈显重要,其中液相色谱技术已成为当今拆分手性化合物的主流手段。纤维素衍生物类手性高效液相色谱固定相具有广泛的手性识别性能,为最有效的手性拆分手段之一,但是目前已商品化的手性色谱填料柱均使用大孔硅球作为负载,其机械强度差,载量低。另一方面,通过膜法拆分手性化合物在工艺上具有非常大的优势,低能耗、高载量和可连续操作等优点使其满足大规模拆分及单一对映体的富集制备的要求。但对手性膜的研究仍处于初始阶段:在对映体选择性,膜通量以及膜自身的稳定性等问题的解决上都还存在瓶颈,尤其是兼具高选择性与高通量的手性膜极难制备得到。本文致力于硅基纤维素杂化高效液相色谱填料和手性自具微孔材料的制备及在手性分离中的应用。在色谱填料制备方面,本文使用溶胶-凝胶法制备了硅基纤维素-3,5二甲基苯基甲酸酯杂化微球,采用封端工艺,优化工艺条件有效闭合杂化微球的残余硅羟基,使其适用于含碱流动相的分析,并可拆分70%的标准品;将其应用于市售beta阻断剂等抗高血压、心血管碱性药物的拆分可取得良好的拆分效果,对吲哚洛尔,普萘洛尔,美托洛尔3种药物达到远超过基线分离的效果,接近商品化涂覆型手性柱Chiralcel OD的分离能力,其中对吲哚洛尔的分离选择性高达5.5。通过结合经典溶胶-凝胶理论,调节手性单体修饰过程中引入硅烷偶联剂的比例,改变溶胶-凝胶反应条件探索介孔硅基纤维素-3,5二甲基苯基甲酸酯微球的制备新工艺,制备得到高比表面积(500 m2/g)、有机无机比例可控的介孔硅基纤维素衍生物微球,大幅提高了微球的机械强度,并观察到了有机无机含量调控过程中出现的独特界面现象,成功拆分三氟蒽基乙醇和吲哚洛尔。新工艺确保了微球对含氯仿流动相的耐受能力及分析使用寿命,为其在制备色谱领域的进一步应用提供了可能。在手性膜制备方面,本文使用C2不对称结构单体5,5’,6,6’-四羟基-3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺旋双茚的单一对映体与3,4,5,6-四氟邻苯二腈单体聚合,得到手性自具微孔聚合物(+)-PIM-CN和(+)-PIM-COOH系列材料(比表面积700 m2/g),其在作为手性膜分离的应用方面表现出较高的选择性和高渗透速率。本文首先采用不对称结晶法成功拆分了5,5’,6,6’-四羟基-3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺旋双茚,得到光学纯度超过99%的单一对映体,制备成高分子聚合物后通过溶剂法浇铸成膜,第一次将其应用于液相渗透手性拆分,成功拆分了苦杏仁酸、联萘酚、Fmoc-苯丙氨酸和其自身单体5,5’,6,6’-四羟基-3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺旋双茚,其中初始ee值分别达到31%、53%、75%和87%。通过测定材料的选择性吸附,确定了(+)-PIM-CN和(+)-PIM-COOH的选择性扩散渗透机理。(+)-PIMs系列材料在具备高渗透速率的同时还能保证相应的高选择性,为突破手性膜的制备应用瓶颈提供了可能。另外,(+)-PIMs系列材料的应用将不局限于手性膜领域,其在合成新型手性固定相、手性金属有机骨架材料等领域也具有潜力。
致谢第5-6页
摘要第6-8页
Abstract第8-9页
第1章 绪论第13-31页
    1.1 前言第13页
    1.2 基于手性固定相的色谱分离法第13-24页
        1.2.1 纤维素类手性固定相类别及制备方法第14页
        1.2.2 涂覆型手性固定相第14-16页
        1.2.3 键合型纤维素手性固定相第16-20页
        1.2.4 有机无机杂化类第20-22页
        1.2.5 纤维素衍生物的拆分机理第22-23页
        1.2.6 纤维素衍生物手性固定相在工业制备上的应用第23-24页
    1.3 基于手性膜分离法的研究现状第24-28页
        1.3.1 具有手性主链聚合物的手性膜第24-25页
        1.3.2 含手性侧链的高分子聚合物手性膜第25-26页
        1.3.3 键合有手性单体的键合型手性膜第26-28页
        1.3.4 非手性手性膜第28页
        1.3.5 手性MOFs负载膜第28页
    1.4 展望第28-30页
    1.5 本文研究思路第30-31页
第2章 硅基纤维素-3,5二甲基苯基甲酸酯微球的合成,表征及其对beta阻断剂药物的拆分第31-55页
    2.1 前言第31-33页
    2.2 实验部分第33-36页
        2.2.1 实验试剂、材料和仪器第33-34页
        2.2.2 纤维素衍生化手性硅烷单体(CDMPC-a)的合成第34-35页
        2.2.3 纤维素衍生化手性固定相的合成第35页
        2.2.4 纤维素衍生化手性固定相的封端处理第35页
        2.2.5 杂化手性柱的装填第35-36页
    2.3 纤维素衍生化手性硅烷单体的表征第36-45页
        2.3.1 纤维素衍生物手性硅烷单体的~1H-NMR表征第36-37页
        2.3.2 三乙氧基硅丙基异氰酸酯用量对硅烷基链比例的影响第37-38页
        2.3.3 纤维素衍生物手性硅烷单体的红外光谱表征第38-40页
        2.3.4 纤维素衍生物手性硅烷单体的热重表征第40页
        2.3.5 纤维素衍生物手性固定相固体核磁表征第40-43页
        2.3.6 SEM和能量分散X射线分析(EDX)表征第43页
        2.3.7 杂化微球的机械强度和粒度分布的考察第43-45页
    2.4 纤维素衍生物手性固定相的手性识别能力考察第45-54页
    2.5 本章小结第54-55页
第3章 多孔硅基纤维素衍生物杂化微球手性固定相的制备、表征及性能第55-73页
    3.1 前言第55-56页
    3.2 实验部分第56-59页
        3.2.1 实验试剂、材料和仪器第56-57页
        3.2.2 纤维素衍生化手性硅烷单体(CDMPC-Si)的合成第57页
        3.2.3 纤维素衍生化手性固定相的合成第57-58页
        3.2.4 杂化手性柱的装填第58页
        3.2.5 仪器和色谱条件第58页
        3.2.6 溶胶-凝胶反应过程第58-59页
    3.3 结果与讨论第59-71页
        3.3.1 关于溶胶-凝胶反应过程的研究第59-62页
        3.3.2 CDMPC-Si多孔硅球界面形态的控制第62-64页
        3.3.3 CDMPC杂化微球的比表面积与孔结构性质第64-67页
        3.3.4 多孔纤维素杂化微球手性色谱拆分性能评价第67-71页
    3.4 本章小结第71-73页
第4章 手性自具微孔聚合物膜的制备及拆分手性对映体的应用第73-91页
    4.1 前言第73-75页
    4.2 实验部分第75-79页
        4.2.1 实验试剂、材料和仪器第75页
        4.2.2 不对称结晶体(+)-1·3的制备第75-76页
        4.2.3 具有光学活性的+TTSBI单一对映体的合成第76-77页
        4.2.4 手性聚合物(+)-PIM-CN的合成第77-78页
        4.2.5 手性聚合物(+)-PIM-COOH的合成第78页
        4.2.6 膜的制备第78页
        4.2.7 选择性渗透实验装置和方法第78-79页
        4.2.8 选择性吸附实验第79页
    4.3 结果与讨论第79-90页
        4.3.1 (±)-TTSBI(1)对映体的拆分第79-81页
        4.3.2 (+)-PIMs系列膜的制备第81-84页
        4.3.3 (+)-PIMs系列膜的选择性渗透性能的评价第84-88页
        4.3.4 (+)-PIMs系列膜的渗透机理第88-90页
    4.4 本章小结第90-91页
第5章 结论与展望第91-93页
    5.1 结论第91-92页
    5.2 展望第92-93页
附录一第93-99页
参考文献第99-109页
作者简介及在学期间所取得的奖励和科研成果第109-110页
    作者简介第109页
    在学期间所取得的奖励第109-110页
    在学期间所取得的科研成果第110页
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