聚苹果酸是一种特殊的脂肪族聚酯,它除了具有良好的水溶性、可生物降解性、生物相容性和生物可吸收性之外,还具有两个显著的优点:(1)易代谢性。由于L-苹果酸是生物体内克雷伯氏三羧酸循环(Kerbs TCA)的中间体,聚苹果酸容易在生物体内通过正常的三羧酸循环代谢途径除去;(2)易修饰性。聚苹果酸具有悬挂羧基,容易与其它官能团反应而制得聚苹果酸衍生物,或引入功能基团或小分子药物,从而制得许多具有特殊功能的产物。本研究的目的就是对这类苹果酸聚合物的合成进行广泛的探讨,寻找新的值得推广的合成途径;对合成的聚合物进行修饰研究,验证聚合物的再修饰性,为某些特殊要求的功能性聚合物进行前瞻性研究;对合成的聚合物及苹果酸修饰物在药剂学中的应用进行初步研究,为其应用研究奠定一定的基础。以L-天冬氨酸为原料,通过β-苹果酸苄基酯路线制备β-聚苹果酸苄基酯,采用开坏聚合法制备了其与丙交酯、己内酯的共聚物,考察了反应时间、催化剂配比、原料配比等因素对收率的影响,优化了合成工艺,通过IR和~1H-NMR光谱分析对共聚物的结构进行了确证。以L-苹果酸为原料,分别采用熔融法与共沸溶剂除水法与乳酸、聚乙二醇、硬脂酸等合成了苹果酸乳酸共聚物、苹果酸聚乙二醇共聚物及苹果酸硬脂酸共聚物。对反应的影响因素进行了考察,优化了合成工艺,首次合成了分子量达到3万的苹果酸乳酸共聚物,苹果酸聚乙二醇共聚物及苹果酸硬脂酸共聚物,通过IR和~1H-NMR光谱分析对共聚物的结构进行了确证。以L-苹果酸、乳酸和己内酯为原料,采用脂肪酶定向催化首次合成了羧基端聚合的苹果酸己内酯共聚物、节果酸乳酸共聚物;考察了反应时间、反应物配比、酶用量等因素对收率的影响,优化了合成工艺,通过IR和~1H-NMR光谱分析对共聚物的结构进行了确证。以合成的苹果酸乳酸共聚物与羧基端聚合的苹果酸己内酯共聚物为原料,分别采用DCC法与酶法,对其进行了生物素修饰研究,首次合成了生物素修饰的苹果酸乳酸共聚物与羧基端聚合的苹果酸己内酯共聚物。通过IR和~1H-NMR光谱分析对共聚物的结构进行了确证。以苹果酸与壳聚糖为原料,采用DCC法与离子交换法,分别制备了苹果酸修饰的壳聚糖与苹果酸壳聚糖复合物;其中,合成了无定形态的交联苹果酰化壳聚糖;通过DSC、IR和~1H-NMR光谱分析对共聚物的结构进行了确证。以非洛地平为模型药物,以苹果酰化壳聚糖为阻滞剂,制备了非洛地平凝胶缓释片,并与市售非洛地平缓释片进行了体外释放度的对比研究,结果显示自制的苹果酰化壳聚糖在非洛地平缓释片中与市售制剂采用的缓释辅料作用相当,具有作为缓释辅料的潜力。以硝酸咪康唑为模型药物,以苹果酰化壳聚糖为成球材料,采用乳化交联法制备微球,以均匀设计法优化处方工艺,并进行多元回归统计,优化出了较佳处方。在此优化条件下制备的硝酸咪康唑苹果酰化壳聚糖微球外观圆整,粒度分布均匀,不粘连,包封率可达35.4%,重现性较好。以甲砜霉素为模型药物,对苹果酸乳酸共聚物进行了眼用原位凝胶的初步研究。结果显示苹果酸乳酸共聚物在体外为低粘度溶液,在眼部生理条件下形成凝胶,可以作为眼用原位凝胶的辅料。以甲硝唑为模型药物,对苹果酸乳酸共聚物、苹果酸己内酯共聚物进行了牙周注射凝胶的初步研究。结果显示,苹果酸乳酸共聚物在溶剂中为低粘度溶液,在水中形成凝胶,可以作为牙周注射凝胶的辅料。以盐酸洛美沙星为模型药物,采用薄膜-超声法,以苹果酸乳酸共聚物为主要辅料,制备了盐酸洛美沙星眼用微球。以甲氨喋呤为模型药物,对生物素修饰的苹果酸乳酸共聚物进行了注射用纳米粒的初步研究。以家兔为模型动物,分别进行了甲砜霉素眼用原位凝胶、盐酸洛美沙星眼用微球和甲硝唑牙周缓释凝胶的体内药物动力学研究。实验结果分别达到了试验的预期目的,初步显示了苹果酸类共聚物在药剂学领域的应用前景,为苹果酸类共聚物的临床应用做出了一定的探索。
