脂肪组织在机体能量平衡中发挥重要作用,是储存能量、分泌大量脂肪因子的重要器官。脂肪组织可分为白色脂肪组织、褐色脂肪组织和米色脂肪组织三种类型。白色脂肪组织以甘油三酯形式储存过剩能量,而褐色脂肪组织含大量线粒体,可通过特异性地表达解耦联蛋白1(uncoupling protein 1,UCP1)消耗能量产热。与褐色脂肪组织不同,白色脂肪组织在寒冷刺激下,会启动褐色化转变,呈现出褐色脂肪表型、获得褐色脂肪的产热能力。铜和铁是很多细胞生化过程都需要的酶辅因子,近年来发现铜和铁与脂质代谢有关,铜通过cAMP通路调控脂解作用。Ctr1是负责细胞铜吸收的高亲和铜转运因子,ATP7A和ATP7B是负责铜排出的转运因子。目前Ctr1、ATP7A和ATP7B对细胞铜代谢的调控机制已较为清楚,小鼠各组织、器官细胞如小肠上皮细胞、肝脏细胞、心脏细胞等特异性敲除Ctr1对其生理的影响也有较多研究,但对Ctr1及铜离子在脂肪组织及脂肪代谢中的作用所知甚少。本研究首先检测了不同发育时期小鼠的肩胛间褐色脂肪组织和皮下白色脂肪组织中铜和铁的含量,揭示了发育过程中铜和铁水平的动态变化,说明它们在能量平衡中的潜在作用。进一步冷刺激诱导条件下褐色脂肪组织铜和铁含量升高以及CTR1、ATP7A表达提高,而在白色脂肪中没有变化,说明铜和铁主要参与褐色脂肪激活。本研究进一步利用Ctr1的脂肪细胞条件性敲除小鼠来研究Ctr1在小鼠脂肪细胞分化及脂肪组织发育中的作用。敲除小鼠褐色脂肪组织显著肥大,铜含量降低。高脂诱导实验发现敲除小鼠褐色脂肪仍相对对照组肥大。进一步冷刺激环境下发现敲除小鼠产热功能缺失,意味着Ctr1脂肪特异性敲除导致的铜缺乏会引发褐色脂肪产热作用障碍。综上所述,小鼠冷刺激实验证明了铜和铁平衡参与褐色脂肪激活,而围绕敲除小鼠的研究进一步证明了 Ctr1脂肪特异性敲除导致的铜缺乏会引发褐色脂肪产热作用障碍。
