心脏瓣膜病的脂联素水平变化及脂联素抵抗现象

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心脏瓣膜病是一种临床常见疾病,我国的心脏瓣膜病主要以风湿性心脏瓣膜疾病为主,早期可无明显临床症状,随着病史发展,可逐渐导致心肌受损、心脏功能明显下降,逐渐出现慢性心衰表现,甚至由于心功能差失去手术机会。因此,心脏瓣膜病时心功能的评价对手术时机的掌握及预后情况有重要参考作用。慢性心衰时,除了心肌结构改变、心肌收缩力下降外,还伴随有神经内分泌系统的激活。其中包括脂联素(Adiponectin APN)、脑钠肽(Brain natriuretic peptide BNP)、肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-alpha-αTNF-α)等细胞因子及炎性因子在慢性心衰时出现变化,这些细胞因子及炎性因子的激活是否与瓣膜病导致的慢性心衰存在相关性及相互关系尚未知。APN是脂肪细胞分泌的一种重要的细胞因子,主要具有明显的心肌保护、保护内皮细胞、调控能量代谢及抗炎作用[1]。脂联素抵抗(Adiponectin resistance)是指外周靶组织和器官对APN敏感性和反应性降低,导致生理剂量的APN产生低于正常的生理效应的一种现象[2-3]。APN主要有两种受体,即脂联素受体1(Adipo R1)和脂联素受体2(AdipoR2),全身都有分布,Adipo R1主要分布于血管内皮细胞和平滑肌细胞及心肌细胞中,有报道骨骼肌中也有表达,AdipoR2主要分布于肝脏组织[4]。目前细胞内的APN调控的主要通路包括:ampk磷酸化通路,这是脂联素的主要作用通路。其次,还有ampk非依赖的脂联素的抗炎和心脏保护作用通路。多个临床研究发现,心衰患者apn水平较正常人升高,而高apn水平未出现相应的心肌保护作用,apn活性减弱,可能出现脂联素抵抗现象。对心衰患者的骨骼肌细胞初步研究发现,adipor1及其下游信号通路ampk磷酸化活性出现障碍,是导致出现脂联素抵抗现象的主要原因。本研究拟通过研究心脏瓣膜病引起的心功能不全患者心肌组织的apn水平和下游信号通路ampk磷酸化的活性,旨在进一步证实心肌组织可能存在脂联素抵抗这一推测,并初步探讨其抵抗机制。目的:探讨心脏瓣膜病患者血清脂联素(apn)、脑钠肽(bnp)、肿瘤坏死因子-α(tnf-α)水平及相互之间的关系。瓣膜性心脏病患者心肌是否出现脂联素抵抗(adipheresistance)现象,及心脏瓣膜病心肌脂联素抵抗的相关机制。方法:(1)、选择行体外循环下瓣膜置换手术的心脏瓣膜病患者76例为瓣膜病组,70例健康查体者为对照组,于术采静脉血5ml,于离心机3000r/min分离15min后取出血浆,均置于一80℃冰箱保存离心出血浆等待检测。用elisa法测定apn和bnp、tnf-α,比较两组血清apn、bnp、tnf-α水平以及之间的相关性;(2)、收集体外循环心脏手术中体外循环建立时剪除的心肌组织,对采集的样本通过rt-pcr、westernblot、he染色等方法进行心肌组织脂联素表达、脂联素下游通路重要分子ampk活性检测、心肌组织病理观察。结果:(1)与对照组相比,瓣膜病患者脂联素水平明显升高,同时血浆bnp、tnf-α水平明显高于对照组(p<0.01);(2)与对照组相比,瓣膜病患者心肌组织脂联素mrna的表达显著升高(p<0.01),瓣膜病患者心肌组织的下游通路ampk磷酸化的水平显著降低(p<0.05)。心肌组织病理结果符合相应的心功能表现。结论:(1)、本研究显示,瓣膜组apn、bnp、tnf-α高于对照组,说明心脏病瓣膜病引起的慢性心衰,过程中伴有apn、bnp、tnf-α等细胞因子及炎性因子的激活;APN与BNP、TNF-α呈正相关,APN在心脏病瓣膜病引起的慢性心衰中明显增高,APN具有作为评价慢性心衰指标的可能性;同时APN与TNF-α呈正相关,表示APN有抗炎的作用,TNF-α可能反过来促进APN的分泌;(2)、心脏瓣膜病患者心肌组织脂联素水平显著升高,但脂联素受体后腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化的水平降低,导致脂联素无法发挥正常的心肌保护效应,心脏瓣膜病患者的心肌组织出现脂联素抵抗。
缩略语表第4-5页
中文摘要第5-8页
英文摘要第8-10页
前言第11-12页
文献回顾第12-24页
第一部分 心脏瓣膜病患者血清APN、BNP、TNF-α 等细胞因子水平变化及相互关系第24-33页
    1 资料与方法第25-27页
    2 结果第27-29页
        2.1 两组基本资料第27页
        2.2 瓣膜病组和正常对照组血清APN、BNP、TNF- α 水平的比较第27-28页
        2.3 心脏瓣膜组患者APN水平与BNP水平、TNF- α 水平的相关分析第28-29页
    3 讨论第29-33页
第二部分 瓣膜病患者心肌脂联素抵抗与相关机制第33-42页
    1 资料与方法第35-36页
    2 结果第36-38页
        2.1 心肌组织脂联素mRNA的表达第36-37页
        2.2 心肌组织AMPK磷酸化程度的检测第37-38页
        2.3 HE染色结果第38页
    3 讨论第38-42页
结论第42-43页
参考文献第43-50页
个人简历和研究成果第50-51页
致谢第51页
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